有缺陷的降解酶会加重遗传性储存疾病

在罕见的遗传性储存疾病如Sandhoff病或Tay-Sachs综合征中，由于缺乏关键的酶，因此在神经细胞中不能正常处理积聚神经节苷脂的代谢废物。对患者的影响是严重的，从运动限制到失明，精神衰退和早逝。

波恩大学的研究人员报告说，他们已经发现了为什么这些神经节苷脂也会累积在患有其他储存疾病的患者身上并导致其恶化。他们的研究(“ 膜脂质及其降解化合物控制在溶酶体腔内囊泡中的GM2分解代谢 ”)在线发表在脂质研究杂志上。

“神经节苷脂GM2的分解代谢依赖于三种基因产物。任何这些基因的突变导致不同类型的GM2神经节苷脂病(Tay-Sachs病，B1变体，Sandhoff病和AB变体)，GM2作为主要的溶酶体贮积化合物。GM2也是溶酶体贮积病中的二级储存化合物，如Niemann-Pick病，A型，B型和C型，分别主要储存SM和胆固醇，“研究者写道。“在携带GM2的脂质体表面重构GM2分解代谢，发现脂质掺入GM2携带膜如胆固醇，SM，鞘氨醇和鞘氨醇可抑制GM2活化蛋白辅助的β-己糖胺酶A对GM2的水解，而阴离子脂质，神经酰胺，脂肪酸，溶血磷脂酰胆碱和二酰基甘油刺激GM2分解代谢。

“此外，我们可以证明，水解抑制脂质对GM2活化蛋白对膜结合脂质的溶解和动员具有抑制作用，而刺激脂质则增强脂质动员。”

在Tay-Sachs综合征和Sandhoff病中，神经细胞膜的成分不能被适当降解，导致神经节苷脂GM2储存在溶酶体中。神经节苷脂主要存在于神经系统的神经节细胞中。如果GM2降解酶Hex A缺失或受损，例如，由于遗传缺陷，则发生破坏性神经节苷脂储存。

在Sandhoff病中，降解酶Hex A和Hex B是无活性的。与Tay-Sachs综合征一样，GM2储存会导致神经细胞的破坏。受影响的儿童在出生后的头几个月正常发育; 后来，失明，运动限制和精神衰退发生 - 并最终导致早逝。

“以前的治疗方法并没有在这些神经退行性神经节苷脂中取得任何重大成功，”波恩大学LIMES研究所高级教授Konrad Sandhoff博士说。由于这些物质的血脑屏障不可渗透，酶替代疗法失败了。

Sandhoff和他的团队已经破解了溶酶体中分子环境的作用，以成功降解GM2。在试管中，科学家重建了溶酶体中GM2降解的囊泡。通常，辅助蛋白GM2AP有助于捕获和释放位于囊泡壳上的GM2。然后它可以与降解酶Hex A一起降解为无害的GM3。然而，当Hex A的功能被阻断时，它被储存，对神经细胞造成致命的后果。

在试管中，科学家们研究了抑制或改善GM2降解的影响因素。例如，囊泡越小，其表面带负电荷越多，降解酶越容易接近GM2，“消化”功能越好。

另一方面，胆固醇和鞘磷脂的存在显着降低了GM2降解。研究表明，这些脂质在Niemann-Pick疾病中的储存会在溶酶体中引发额外的GM2积累，这显着加剧了C型临床表现，即使GM2降解酶Hex A是完整且活跃的。“降解酶的遗传性疾病显然引发了一系列尚未发生的间接损害，”桑德霍夫补充道。

在另一项研究中，研究小组表明，这种级联原理也适用于遗传性粘多糖病。在这些疾病中，一种储存物质硫酸软骨素通过抑制GM2降解而触发神经细胞中额外的神经节苷脂储存。除了现有的身材矮小，面部粗糙和肝脏肿大外，它还会导致学习困难和惊恐反射，然而，这可以通过GM2形成的抑制剂在动物模型中得到缓解。

“目前治疗方法的目的是防止这些遗传性储存疾病产生GM2，”桑德霍夫说，并补充说目前市场上的药物只能部分满足这一要求。“也许基因替代疗法已经在动物模型中取得了成功并且很快将用于患者，这种疗法可能会更成功。”

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