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蝎毒素和芥末受体帮助科学家解开慢性疼痛机制

加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)和昆士兰大学的研究人员发现了一种针对“芥末受体”的蝎毒素,这是一种在感觉神经细胞中发现的离子通道蛋白,负责科学家所称的吃芥末或切洋葱时会出现“鼻窦清除或眼睛刺痛”的疼痛。

蝎毒素和芥末受体帮助科学家解开慢性疼痛机制

研究发现,蝎毒素,一种被称为芥末受体毒素的肽,或WaTx,激活芥子受体 - 更准确地称为TRPA1-通过以前未知的机制触发对刺激物的这种疼痛反应。不同寻常的是,WaTx可以通过其质膜直接进入含有TRPA1的感觉神经细胞,绕过通道蛋白的转运。研究人员希望WaTx可用于研究慢性疼痛和炎症,并可能导致新的非阿片类药物疼痛疗法的发展。

“发现一种可直接穿过细胞膜的毒素是令人惊讶的,”加州大学旧金山分校神经科学研究生课程的博士生,该团队研究的主要作者约翰林金说,该研究发表于Cell。“肽毒素不常见。但它也令人兴奋,因为如果你了解这些肽是如何穿过膜的,你可以用它们将药物 - 例如药物 - 带入通常无法通过膜的细胞中。“

据报道,研究人员对毒素的研究发表了一篇题为“ 细胞穿透性蝎毒素能够模式特异性调节TRPA1和疼痛 ”的论文。

TRPA1是一种作为化学感受器受体的离子通道,它被一系列环境刺激物和内源性炎症因子直接激活,产生“急性和持续性疼痛”,作者解释说。大多数直接激活TRPA1的化学物质,包括植物衍生的刺激物和环境毒素,被归类为化学反应性亲电试剂。“将TRPA1视为身体对环境中化学刺激物的”火警“,林金说。“当这种受体遇到一种潜在有害的化合物 - 特别是一类被称为”反应性亲电试剂“的化学物质时,它会对细胞造成严重损害 - 它会被激活,让你知道你正暴露于你需要的危险物质让自己远离。

例如,香烟烟雾含有丰富的反应性亲电试剂,可以在气道排列的细胞中引发TRPA1,从而诱发咳嗽和持续的气道炎症。受体也被热或辛辣食物中的化学物质激活,例如芥末,洋葱,芥末,姜和大蒜。这些都是可能已经进化的化合物,以帮助抵御可能以其他方式食用植物的动物。研究小组指出,TRPA1还可作为“受体操作”通道,由炎症因子激活。“因此,TRPA1被认为是治疗由伤害感受器激活引发或加剧的慢性疼痛,瘙痒和神经源性炎症综合征的有希望的治疗靶点。”

然而,还有其他化合物,包括薄荷醇和δ9-四氢大麻酚 - 大麻中的精神活性成分 - 是天然的非亲电子TRPA1激动剂,并且通过不同的机制作用于通道。作者指出,这些效力低得多,效果较差,对TRPA1的特异性较低。

推断可能存在其他更有效的非化学反应性TRPA1活化化合物,他们将大量动物毒液分析为“进化上磨损的化学物质库”,其中含有引起疼痛的防御剂。他们的筛选试验表明,毒液来自于澳大利亚黑岩蝎(Urodacus manicatus)含有强烈的TRPA1激活剂。

植物和环境刺激物靶向称为变构连接的细胞内部位,这导致TRPA1通道快速打开和关闭,并允许带正电的钠和钙离子流入细胞,引发疼痛。虽然当这些刺激物激活TRPA1时,两种离子都能够进入,但通道中的钙比钠更多地进入细胞,导致炎症。研究人员发现,WaTx也针对变构连接,但与大多数化学刺激物的作用相反,WaTx楔入变构连接并使TRPA1通道保持开放,从而消除了对钙的偏好。因此,总体离子水平足以引发疼痛反应,但钙水平仍然太低而不会引起炎症。

需要进入细胞的大多数肽和蛋白质通过内吞作用摄取,或通过质膜中的选择性通道。研究人员表明,异常地,WaTx的氨基酸序列及其产生的结构允许肽直接穿过质膜,而不需要穿过通道蛋白。他们声称这些研究结果“通过被动扩散支持肽渗透的直接机制,并确定细胞渗透和通道活化是毒素的独特生物物理特性。”虽然还有一些其他蛋白质,包括HIV Tat蛋白,它可以以相同的方式渗透到细胞中,WaTx不包含与Tat中或在任何其他可以以相同方式穿过细胞膜的蛋白质中发现的序列相似的序列。

研究小组随后进行了一系列体内试验,结果显示,将已知的TRPA1激活剂芥子油注入小鼠的爪子会引起疼痛,对温度和触觉过敏。这些都是慢性疼痛的标志。芥末油也会引起炎症和肿胀。相反,注射WaTx的小鼠有急性疼痛和过敏反应,但没有肿胀。“当被钙引发时,神经细胞可以释放促炎信号,告诉免疫系统出现问题并需要修复,”林金说。“这种'神经源性炎症'是慢性疼痛失调的关键过程之一。我们的研究结果表明,您可以将保护性急性疼痛反应与引起慢性疼痛的炎症脱钩。实现这一目标,如果只是原则上,

许多动物使用毒液瘫痪或杀死它们的猎物,但是WaTx似乎是一种防御机制。虽然几乎每种动物,包括蠕虫和人类都有TRPA1的形式,但研究人员发现WaTx仅激活了哺乳动物中发现的这种形式。鉴于黑岩蝎子不吃哺乳动物,毒素很可能主要是用来抵御哺乳动物的掠食者。

我们的研究结果提供了一个美丽而引人注目的融合进化的例子,其中远距离相关的生命形式 - 植物和动物 - 制定了通过完全不同的策略针对同一哺乳动物受体的防御策略,”加州大学旧金山分校教授兼主席David Julius博士说。生理学系,是该报告的高级作者。研究人员希望他们的研究结果能够更好地了解急性疼痛,并为慢性疼痛和炎症之间的联系提供新的见解。这些发现甚至可能为开发新的止痛药奠定基础。

作者得出结论,WaTx代表“未来机制研究中枢神经通路导致慢性疼痛的独特工具。”此外,他们指出,“......对WaTx作用结构基础的进一步了解可能提出针对变构关系的策略减少TRPA1介导的疼痛的炎症成分,同时保留其在化学伤害感受中的急性保护作用。“

“这种毒素的发现为科学家提供了一种新工具,可用于探测疼痛的分子机制,特别是选择性地探测导致疼痛过敏的过程,”林金说。“对于那些对药物发现感兴趣的人,我们的研究结果强调了TRPA1作为新型非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的目标的希望。

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