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压电蛋白研究结果为了解它们在人类疾病中的作用开辟了新的途径

来自威尔康奈尔医学和洛克菲勒大学的研究人员表示,他们已经发现了压电蛋白的基本机制,它可以作为体内传感器,用于机械刺激,如触觉,膀胱充盈和血压。科学家表示,这一发现为压电蛋白在人类疾病中的作用和潜在的新治疗策略开辟了许多新的研究途径。

压电蛋白研究结果为了解它们在人类疾病中的作用开辟了新的途径

在这项研究中(“ 强制诱导PIEZO1构象变化 ”),发表于自然,球队在休息和机械力的应用过程中采用先进的显微技术,图像Piezo1蛋白。他们证实了这种复杂蛋白质的结构,并且基本上显示了它如何将机械刺激转化为电信号。

“Piezo1是一种机械敏感通道,可将施加的力转换为电信号。部分分子结构显示Piezo1是一个带有伸展臂的碗形三聚体。在这里,我们使用低温电子显微镜来显示Piezo1在不同大小的脂质囊泡中采用不同的曲率。我们还使用高速原子力显微镜来分析Piezo1在云母表面膜上受力的变形性,并表明Piezo1可以可逆地平坦化到膜平面内,“研究人员写道。

通过近似所施加的绝对力,我们估算了Piezo1的机械弹簧常数的一系列值。两种显微镜方法都证明Piezo1可以使其形状朝向平面结构变形。这种变形可以解释横向膜张力如何转化为自由能的构象依赖性变化,以响应机械扰动来控制Piezo1通道。

“我们的分析显示,Piezo1嵌入细胞膜的张力可以使蛋白质的结构变平并扩大,”Weill Cornell Medicine麻醉生理学和生物物理学教授,共同资深作者Simon Scheuring博士说。Scheuring和他的实验室与洛克菲勒大学分子神经生物学和生物物理学教授Roderick MacKinnon博士的实验室合作进行了这项研究。MacKinnon是2003年诺贝尔化学奖的共同获奖者,因为他的工作决定了离子通道蛋白的结构和机制。

Piezo1和Piezo2是具有独特结构的大而复杂的蛋白质。它们嵌入某些细胞类型的膜内,其功能是将细胞上的机械力转换成改变细胞活性的电信号。

Piezo1蛋白质例如在膀胱细胞中起作用以检测膀胱何时充满,并且在血管内衬细胞中检测并帮助调节血压的变化。Piezo2蛋白在皮肤和关节的感觉神经末梢中起作用,有助于调节触觉,疼痛和本体感觉的感觉 - 一种肢体如何排列的感觉。

近年来,成像技术的进步使得科学家们能够确定Piezo1的基本结构,Piezo2被认为是Piezo2最常分享的结构。从上面看,这种结构具有三臂,螺旋桨或三角形外观。

从侧面看,它看起来像一个嵌入细胞膜的浅碗,其中心有一个离子通道。后者在打开时允许钙和其他带正电荷的离子流入细胞。

机械力打开离子通道的基本机制仍然是神秘的。但是在新的研究中,Scheuring,MacKinnon和他们的同事,包括麻醉学博士后副主编Yi-Chih Lin博士,能够更清楚地了解它的工作原理。

他们将低温电子显微镜与一种名为高速原子力显微镜的不太知名的技术相结合,该技术基本上通过用超灵敏机械探针感觉其表面来产生物体的图像。他们用这些方法表明,Piezo1是一种弹性结构,通常会使细胞膜在其所处的位置弯曲,但在例如对细胞膜施加机械力时会变平。

“当膜张力增加时,Piezo1的结构变平并伸展,占据更大的区域,从而打开离子通道,”Scheuring说。

他注意到其他可能会使Piezo1结构拉伸和变平的刺激,例如从内部或在外部区域上从细胞外部称为CED的拉力,原则上可以打开离子通道,使其成为可能。适用于各种细胞类型和生理功能的适用多功能机制。

此外,鉴于这种广泛的细胞类型,在包括肺,膀胱,肠和胰腺的器官,以及血管和感觉神经系统,基本的压电蛋白机制的发现可能导致新的方式了解和治疗许多人类疾病。

Scheuring说,如果衬里血管细胞膜含有过量的胆固醇,它们会变硬,增加嵌入的Piezo1蛋白的背景张力,并可能破坏这些蛋白质检测和帮助调节血压的正常能力。

“我们的发现导致了很多关于Piezo蛋白在疾病中的作用的预测,我们和其他人现在可以去研究,”他指出。

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