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科学家确定基因为帕金森氏症患者痴呆症的潜在治疗靶标

痴呆症是帕金森氏病最令人衰弱的后果之一,帕金森氏病是一种以震颤,僵硬,动作缓慢和平衡受损为特征的进行性神经系统疾病。帕金森氏症患者中有80%在诊断后的20年内患有痴呆症,并且携带APOE基因特定变体的患者处于特别高的风险中。

科学家确定基因为帕金森氏症患者痴呆症的潜在治疗靶标

在新的研究中,圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家发现了帕金森氏症,APOE与痴呆症之间联系的线索。他们发现,有害的帕金森氏症蛋白会在具有APOE高风险变体的小鼠的大脑中传播得更快,而携带该变体的帕金森氏症患者的记忆力和思维能力则下降得更快。该发现于2月5日在《科学转化医学》上发表,可能导致针对APOE的疗法减缓或预防帕金森氏症患者的认知能力下降。

痴呆症给帕金森氏症患者和他们的看护者造成巨大损失。痴呆症的发展通常决定着帕金森氏症患者是否能够留在家中或必须进入疗养院。”

阿尔伯特(Gus)戴维斯医学博士,神经病学助理教授,该研究的主要作者

在美国,估计有93万人与帕金森氏症同居。人们认为这种疾病是由一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质的有毒团块引起的,这种蛋白质团聚在致力于运动的一部分大脑中。团块损坏并可以杀死脑细胞。

运动症状出现很多年后,就会出现认知问题。与运动问题有关的蛋白质簇也与痴呆症有关,但这种情况如何发生尚不清楚。戴维斯和他的同事-包括资深作者大卫·霍尔茨曼,医学博士,安德鲁·B·安德鲁和格蕾琴·P·琼斯教授以及神经病学系主任–看到了APOE风险性质的线索。

称为APOE4的APOE变体将患阿尔茨海默氏病的风险提高了三倍至五倍。与帕金森氏症一样,阿尔茨海默氏症是由有毒蛋白质簇在整个大脑中扩散引起的神经退行性疾病,尽管其中涉及的某些蛋白质有所不同。APOE4增加了阿尔茨海默氏症痴呆的机会,部分原因是它刺激阿尔茨海默氏症的蛋白质聚集成团块,从而伤害大脑。研究人员怀疑,APOE4同样会触发帕金森蛋白毒性簇的生长。

戴维斯,霍尔茨曼及其同事在研究一种具有易于团聚的α-突触核蛋白形式的小鼠后,对这些小鼠进行了基因改造,使其携带人类APOE变体– APOE2,APOE3或APOE4 –或根本没有APOE。

研究人员发现,APOE4小鼠比APOE3或APOE2小鼠具有更多的α-突触核蛋白簇。进一步的实验表明,团块在APOE4小鼠中的传播也更广泛。总之,这些发现表明APOE4直接参与了小鼠大脑疾病的恶化。

戴维斯说:“真正突出的是APOE2小鼠受到的影响比其他小鼠要少。” “它实际上可能具有保护作用,我们正在对此进行研究。如果我们确实发现APOE2具有保护作用,我们也许能够利用该信息设计疗法以降低痴呆的风险。”

为了研究APOE变异体对帕金森氏症患者痴呆的影响,研究人员分析了三组帕金森氏症患者的公开数据。其中有两个队列已经随访了好几年,其中一个队列来自帕金森氏病进展计划,共251例患者,另一个队列来自华盛顿大学运动障碍中心,共170例患者。在这两个同伙,认知能力在人与下降更快APOE4比那些APOE3。具有两个APOE2拷贝的人非常罕见,但是在研究期间,具有两个APOE2拷贝的三名患者中没有一个显示出任何认知下降。

第三组来自神经遗传学研究联盟,由1,030名帕金森氏症患者组成,他们的认知能力仅进行了一次评估。研究人员发现,人与APOE4的人群有年轻化已经发展认知问题,不得不在它们比人进行评价的时候更严重的认知障碍APOE3或APOE2。

戴维斯说:“帕金森氏病是最常见的,但是还有其他一些罕见的疾病,它们也是由α-突触核蛋白聚集引起的,而且治疗选择也非常有限。” 以治疗为目标的APOE可能是改变此类疾病进程的一种方式。”

APOE不影响帕金森氏或如何快速运动症状恶化的整体风险,所以一个APOE-靶向治疗可能会延缓老年痴呆症没有做对等症状什么。戴维斯说,即便如此,这可能还是有益的。

戴维斯说:“一旦患有帕金森氏症的人发展为痴呆症,对他们及其家人的经济和情感损失将是巨大的。” “如果我们能够减少他们患痴呆症的风险,我们就可以大大改善他们的生活质量。”

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