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研究人员在神秘的蛋白质质量控​​制过程中确定关键参与者

蛋白质是我们细胞的主力,执行必要的任务,以保持我们的细胞 - 和我们的身体 - 正常运作。但蛋白质只有折叠成正确的形状才能完成它们的工作。当蛋白质错误折叠时,细胞可以尝试通过重新折叠蛋白质或破坏蛋白质来挽救这种情况,但细胞如何做出这个决定一直是个谜。在最近发表在“ 自然”杂志上的一项研究中,朱迪思·弗莱曼和她的团队确定了这一决定中的关键分子。她将这一基本知识视为治疗许多人类疾病的第一步,包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病,以及当细胞无法消除错误折叠的蛋白质时有时会导致的癌症。

研究人员在神秘的蛋白质质量控​​制过程中确定关键参与者

“我们需要了解细胞如何在分子水平上做出决定才能开发出治疗方法,”她说。“但首先我们必须定义组件和途径。”

要重新折叠还是不重新折叠?

诀窍是在消除不良蛋白质和挽救可修复的蛋白质之间找到适当的平衡点。

“细胞需要找到一个质量控制的最佳位置,它会降解错误折叠的蛋白质,使它们不会积累并具有毒性,但在降解所有物质方面并不太热心 - 包括可以起作用的蛋白质,”Frydman说。

经过大约十年的工作,Frydman和她的团队发现细胞是如何确定最佳位置所在。责任在于两组蛋白质 - 称为泛素连接酶和分子伴侣 - 共同决定如何处理错误折叠的蛋白质。

泛素连接酶将各种支链遍在蛋白链粘附到错误折叠的蛋白质上的特定位置。根据标签的位置和类型,单元格决定是否销毁或重新折叠。

已知两组蛋白质在细胞中发挥其他作用,但这是第一个证据表明它们在靶向错误折叠的蛋白质中具有双重作用。“分子伴侣,就像人类分子伴侣一样,帮助新制造的或其他未成熟的蛋白质达到成熟的功能状态,”弗里德曼说。“我很惊讶伴侣蛋白也是决定降解错误折叠蛋白质的一部分。”

划分决定

在研究细胞如何确定哪些错误折叠的蛋白质被破坏时,研究小组发现了一些奇怪的东西:细胞质,细胞的主要区域和细胞DNA所在的细胞核的选择过程不同。

“我们认为这反映了对严格的蛋白质质量控​​制必须具备的不同要求,”Frydman说。在细胞质中 - 新产生的蛋白质处于折叠过程中 - 细胞会尽量不过早降解蛋白质。细胞可能会降低破坏细胞核中错误折叠蛋白质的标准,以避免它们干扰重要的遗传信息。

Frydman和她的团队仍然对细胞如何决定如何处理细胞不同部位的错误折叠蛋白感到好奇,但他们的新发现为回答这些问题奠定了基础。

“这一基本知识建立了一个新的原则,使我们能够从根本上和从治疗学的角度考虑健康细胞中蛋白质质量控制这一重要问题,同时也考虑疾病,”她说。

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