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对发育至关重要的转录因子的意外调节

2019-05-21 11:56:35 • 来源：

由Dominique Alfandari领导的马萨诸塞州阿默斯特大学的发展生物学家团队与麻省理工学院的其他人一起在一篇新论文中报道，他们首次描述了“对人类发展绝对必要”的两种转录因子如何受到细胞表面金属蛋白酶，称为ADAM13。这一发现增加了细胞如何在脊椎动物胚胎中迁移，干细胞如何分化以及癌细胞如何转移的知识。

对发育至关重要的转录因子的意外调节

ADAM13属于一组称为蛋白酶的蛋白质，可以切割其他蛋白质以改变其功能。Alfandari说：“五年前，我们发现ADAM金属蛋白酶控制细胞中的基因表达;之前没有人这样做过。在这篇新论文中，我们描述了ADAM13蛋白在细胞表面影响基因的机制的细节。在细胞核中表达，这是非常了不起的。“

“我们发现ADAM13必须与一系列其他蛋白质和两种转录因子tfap2-和arid3a一起使用。我们已经描述了它们采取的每一步以及它们如何改变以完成工作.Arid3a在ADAM13之间穿梭于表面我们已经看到一些ADAM可以做到这一点，但是，例如，ADAM9根本无法做到这一点，“分子生物学家补充道。现在，详细信息显示在在线开放存取期刊eLIFE中。

在美国国立卫生研究院国家牙科和颅面研究所支持的研究中，Alfandari及其同事，包括共同研究员Helene Cousin以及第一作者和博士后研究员Vikram Khedgikar，以追踪青蛙胚胎中的单个细胞以了解ADAM13蛋白酶如何控制蛋白质而闻名。在颅神经嵴中形成颌骨和面部。颅神经嵴细胞迁移对于包括人在内的所有脊椎动物胚胎都是常见的，并且其产生或迁移的缺陷导致严重的面部畸形。

他指出，经过多年的努力，Alfandari及其同事现在正在深入研究ADAM蛋白质家族的细节。“令人兴奋的是，我们已经证明，ADAM13是该家族30多个成员之一，它控制着与DNA结合的两种必需转录因子，从而打开基因。”

他解释说，人类中的arid3a可以控制细胞命运的决定，也就是说，它指导未提交的干细胞从天真的状态区分到了解其工作的细胞。在这个角色中，arid3a可以被认为是一种“抗干细胞因子”，因为它会关闭干细胞保持幼稚的能力。阿尔凡达里打趣道，“它将孩子们赶出家门，迫使他们去学校学习交易。”

他补充说，arid3a在强迫细胞专门化方面的特殊作用对癌症有影响。当细胞分化时，它们经常停止分裂;他们很少做到这两点。通过强制分化，arid3a抑制细胞分裂。他解释说，“在一个肿瘤中，这意味着arid3a迫使肿瘤细胞停留在原位并进行工作而不是分裂。它们更为良性，倾向于留在原位并且不会转移。”因此，具有大量arid3a的肿瘤患者的预后优于具有少量arid3a的患者的预后，因为具有较少的arid3a，其增殖更多。

Alfandari补充道，“也许它可能会给我们一个控制肿瘤的新工具，如果你可以控制细胞外的ADAM活动，你也可以控制arid3a。这是长期的，我在梦想会发生什么。我们还不知道ADAM是否可以通过这种方式控制癌症，但这是一种新的可能性。“

至于tfap2-，在迄今为止研究的所有物种中，它控制着胚胎神经板边界处的细胞，这些细胞继续形成听觉，视觉和嗅觉的所有感觉器官，以及所有颅面部结构，实验室主任指出，“tfap2-在脊椎动物进化过程中几乎定义了这组细胞”。

“对于我们的工作来说，这非常重要，因为它有助于我们了解神经嵴细胞如何获得其专业化并了解如何以及在何处移动。它还表明其他类型细胞中的ADAM蛋白可能调节相似的过程。”

该分子生物学家说，ADAM13被认为是“低调的球员，这是不被认为是至关重要的。”实际上，他认为ADAM蛋白质是一种微调机制，就像足球比赛边线的教练一样。“如果你失去了教练，即使效率较低，团队仍可继续运作。如果胚胎缺失ADAM13，它可以存活，但有出生缺陷。”

然而，转录因子arid3a和tfap2-更为重要，更类似于四分卫。“如果你失去四分卫，球队就无法继续，”他说。“如果你失去了arid3a和tfap2-alpha，这些对胚胎来说绝对是至关重要的，没有它们就无法生存。”

Alfandari说，在未来，他的实验室将继续定义ADAM13和arid3a的相互通信部分，以及arid3a如何在细胞表面的ADAM和细胞核中的基因之间穿梭。“我们的目标是找出控制arid3a的特定蛋白质序列，”他指出。“那还需要五年时间。”

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