甲基化增加了信号蛋白Notch的活性和不稳定性

通过蛋白质Notch传递的细胞信号对动物的一系列发育过程至关重要。但是，如果监管不力，这些信号可能会导致癌症等疾病。昨天(3月24日)在 Science Signaling上发表的一份报告显示，调节Notch的部分机制是添加甲基，从而促进蛋白质的活性，并加速其消亡。

“虽然之前在Notch细胞内结构域中发现了其他翻译后修饰，但这是一种新型修饰，其生物学效应很有趣，” 瑞典卡罗林斯卡研究所的遗传学家Urban Lendahl没有参与这项工作。，在给科学家的电子邮件中写道。

“[修饰]都会导致Notch降解，但对活化也非常重要。它有一个神秘的角色，“ 辛辛那提大学的同意遗传学家瑞德科瓦尔也没有参加这项研究。

Notch蛋白是整个动物界保守的跨膜受体家族，对正常胚胎和出生后发育至关重要。Notch对于成人正在进行的分化过程也是必不可少的，例如连续形成新细胞。但是，过多的Notch信号传导可能是有害的，导致人类的各种癌症，包括T细胞和B细胞白血病，以及导致一些自身免疫性疾病，马萨诸塞大学阿默斯特分校的免疫学家芭芭拉·奥斯本解释说，他没有参加研究。“所以我们很多人都关注的重点是如何修改Notch反应，这样你就不会搞砸正常的发育相关效应，但是你可以调节致病方面。”

当蛋白质的细胞外结构域与其在相邻细胞上表达的配体结合时，触发Notch信号传导。响应于这种相互作用，Notch的细胞内部分分离并移动到细胞核以激活靶基因的转录。德国乌尔姆大学的Franz Oswald和他的同事们决定调查这种蛋白质的业务结果如何受到监管。

使用生物化学技术，包括质谱，该团队确定了甲基转移酶，称为共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1(CARM1)作为Notch细胞内结构域的直接相互作用伙伴。顾名思义，CARM1在氨基酸精氨酸中加入甲基; 研究小组证实，Notch细胞内蛋白中的5个精氨酸确实被CARM1甲基化。

“我们想知道这种甲基化有什么影响，”Oswald说，“因此我们对所有五种精氨酸进行了突变。”Notch的非甲基化版本结果比野生型蛋白质“更加稳定”， Oswald解释说，这通常会很快降解。尽管突变蛋白质对降解具有相当大的抗性，但其活性却降低了。

基于Notch降解和基因激活率的现有信息的数学模型，以及来自Oswald自己的实验的数据表明，甲基化使得野生型蛋白质“具有非常强的和短的响应。。。就像一个转录闪光，“奥斯瓦尔德说。而对于不可甲基化的突变蛋白，“你的活性较低，但它会延长。”这些结果可以帮助解释这些甲基化残基的突变，这些残基已知存在于某些人类癌症患者中，会影响蛋白质的动态变化。，奥斯瓦尔德说。

“Notch信号传导非常依赖于背景和组织，”Kovall说。例如，“大部分时间Notch是致癌基因，但在许多情况下，它实际上是肿瘤抑制因子。。。它非常复杂。“

然而，揭开这些复杂性至关重要，因为“它增加了我们的工具包，我们可以考虑如何在致病环境中调节Notch信号，”Osborne说。

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