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发现儿童胶质瘤潜在治疗的新途径

2019-09-03 10:58:26 • 来源：

由耶鲁大学，爱荷华大学和希望之城的附属机构转化基因组学研究所(TGen)领导的国际研究团队报告发现了一种新的途径，可以改善对无法治愈的儿童大脑的成功癌症。发表在Nature Communications上的研究结果(“ PPM1D突变沉默NAPRT基因表达并赋予神经胶质瘤中的NAMPT抑制剂敏感性 ”)表明，科学家已经确定了一种新的方法来破坏导致弥漫性脑桥脑膜瘤(DIPG)的细胞过程。

发现儿童胶质瘤潜在治疗的新途径

DIPG是一种高度侵袭性和不可操作的肿瘤，在脑干中生长。这种癌症通常会袭击不到10岁的儿童，大多数患者在确诊后仍然存活超过一年。

早期的研究发现了一种名为PPM1D的基因突变，它是细胞生长和细胞应激反应的关键，是DIPG的一个重要因素。然而，先前直接攻击PPM1D突变的努力在控制DIPG方面证明是徒劳的。

TGen-Yale-Iowa领导的研究小组在代谢过程中发现了一种脆弱性，即产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，这是所有细胞生命所必需的代谢物。

“儿童高级别胶质瘤是儿童期癌症中最致命的疾病之一，因为他们对胶质细胞生成早期驾驶事件知之甚少，而且缺乏有效的治疗方法。在这项研究中，我们研究了PPM1D的致癌作用，PPM1D是一种蛋白磷酸酶，经常被发现在小儿神经胶质瘤如DIPG中被截短，并揭示了PPM1D突变和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制之间的合成致死相互作用，“研究者写道。

具体而言，我们表明突变体PPM1D驱动整个基因组中CpG岛的高甲基化，并促进烟酸磷酸核糖基转移酶(NAPRT)的表观遗传沉默，NAPRT是参与NAD生物合成的关键基因。值得注意的是，PPM1D突变细胞在体外和体内均显示对NAMPT抑制剂敏感，在工程化的同基因星形胶质细胞和原发患者衍生的模型系统中，表明NAMPT抑制剂可能用于治疗小儿神经胶质瘤。总体而言，我们的研究结果揭示了一种有前途的靶向PPM1D突变肿瘤的方法，并确定了致癌驱动突变与NAD代谢之间的关键联系，可用于肿瘤特异性细胞杀伤。

“这确实是一种攻击这种癌症的惊人新方法。我们发现突变基因PPM1D基本上为其自身的死亡奠定了基础，“TGen副主任，TGen DIPG研究负责人，该研究的一位资深作者Michael Berens博士说。

研究人员发现突变的PPM1D沉默了一种叫做NAPRT的基因，这是NAD代谢产物生成的关键。由于NAPRT不可用，细胞会切换到另一种产生NAD所需的蛋白质，称为NAMPT。通过使用一种抑制NAMPT产生的药物，研究人员发现他们可以通过PPM1D突变基本上饿死这些癌细胞。

“这是一种毁灭性的疾病，我们在新的DIPG疗法的进展中受到了很大的阻碍。许多药物已经过测试，根本没有成功。这些研究结果现在给患有这种真正可怕疾病的儿童带来了新的希望，“另一位资深作者Ranjit Bindra博士说，他是耶鲁大学癌症中心治疗放射学副教授，在那里他用DIPG治疗儿童。

研究人员长期以来认为DIPG是成人脑肿瘤的童年版本，因此对成人胶质瘤的类似治疗在儿童中进行了广泛的测试并且失败了。科学家们决定采取不同的方法来寻找治疗这种疾病的新药。他们选择以潜在的脆弱性来观察肿瘤，从而开始为期一年的分子之旅，了解PPM1D突变在改变癌症代谢中的作用。

“当分析表观遗传沉默结果时，我们很高兴地发现具有PPM1D突变的DIPG细胞已经产生了对已经可获得小分子抑制剂的关键酶的易感性，”TGen癌症生物信息学家森鹏博士说。细胞生物学部门，该研究的贡献作者之一。

虽然在美国受影响的患者人数很少(每年约300人)，但DIPG被认为是一种极度悲惨的疾病。

“我们研究的潜在转化影响应该导致临床试验，并为这些家庭面临如此困难诊断的家庭带来新的希望，”爱荷华大学生物化学主席，NAD新陈代谢专家Charles Brenner博士说。Brenner也是该研究的资深作者之一。

宾德拉说，这项研究表明，PPM1D突变的其他癌症，如乳腺癌和妇科癌症，也可能是同样的目标。

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