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尾纤方法是基于该技术合成和测试大量尾纤类型的能力

抗生素耐药性是一种快速发展的现象,给公共卫生计划人员造成了极大的头痛。然而,一项新研究表明,使用一种称为细菌噬菌体(简称噬菌体)的天然细菌感染病毒杀死细菌,可以杀死宿主,这是一种杀死细菌的新策略。研究人员的瓶颈一直在迅速识别和修饰已知的噬菌体以武器化以抵抗传染性细菌。新方法通过使用可以在其上进行修改的单个通用框架来解决此问题。

尾纤方法是基于该技术合成和测试大量尾纤类型的能力

噬菌体及其作用

噬菌体可以特异性识别目标细菌,并通过它们的尾巴纤维附着在目标细菌上,从而导致细菌细胞壁的快速裂解或破坏。对于不依赖抗生素的机制,这种特性对于抗菌药的攻击是无价的。这可能意味着它们可以破坏对多种药物具有抗性的细菌菌株。而且,它们专注于细菌本身,避免了脱靶或对身体的意外伤害。它们不会留下正常的健康细菌,由于它们的生物学性质而不会引起明显的毒性,并且可使发育过程更苗条,更便宜。它们复制自己,但是一旦任务完成就消失。

噬菌体自1915年以来就已经存在,它们作为抗菌剂的用途也非常古老。尽管取得了良好的早期结果,但缺乏良好的试验设计以及获得的可变结果以及发生抗生素革命,共同将噬菌体推向了公众的视线。然而,对几种常用抗生素的耐药性激发了人们对这种高度特异性和有效的抗菌疗法的新兴趣。

噬菌体工程对通过将基因修饰插入共同的支架尾纤维结构中来增强可用于攻击的噬菌体的多样性是必要的。它还有助于克服引起噬菌体抗性的细菌机制,破坏破坏噬菌体附着于靶细菌能力的细菌生物膜,以及旨在降低细菌毒力或存活潜力的所谓抗病机制。

捕捉噬菌体的尾巴

第一个此类噬菌体于2015年投入使用。这是自然界中针对大肠杆菌的T7噬菌体。科学家发现,他们可以在T7噬菌体中插入特定基因,该基因编码其他类型的尾巴纤维-一种蛋白质,可以帮助噬菌体与目标宿主细胞上的细胞表面受体特异性结合。这将使他们能够修饰噬菌体,使其对任何选定的细菌具有选择性。

但是,工程过程既不高效也不迅速。因此,他们一直在努力完善一种方法,使他们能够制造出量身定制的噬菌体来对抗任何所需的细菌。一种方法是成功的,并且构成了当前基于噬菌体的攻击策略的基础。

当前的研究提出了一种策略,可以快速修改噬菌体的基因组成,以刺激杀死肠道细菌大肠埃希氏菌(E. coli)的各种不同菌株。这项研究背后的麻省理工学院研究人员在尾纤维蛋白中产生了突变,病毒将这些突变锁定在细菌细胞上。可以对这些突变进行定制,以扩大噬菌体可作用的宿主范围,同时降低细菌触发针对噬菌体感染的保护机制的能力。

尾纤方法是基于该技术合成和测试大量尾纤类型的能力。尾部纤维结构已经从先前的研究中获知,并且由称为β-折叠的蛋白质组成。蛋白质中的β-折叠层通过环连接。

科学家们启动了一项系统程序,以改变形成环的蛋白质片段中的氨基酸,同时保持完整的β-折叠。这使蛋白质结构在很大程度上保持不变,同时仍允许它们修补尾纤的确定区域,从而确定噬菌体如何与细菌相互作用。

最后,他们提出了大约一千万尾纤维的变体,这些变体是使用几种对原始噬菌体感染具有抗性的大肠杆菌菌株进行筛选的。例如,一种菌株具有突变的脂多糖(LPS)受体基因,导致丢失或缺失的受体。这使它们对天然噬菌体具有抗性,但对某些工程噬菌体易感。该证据来自对培养的大肠杆菌具有致命性的几种修饰噬菌体。其中,一种噬菌体甚至成功地根除了抵抗天然噬菌体杀伤作用的受感染小鼠皮肤中的两种菌株。

噬菌体是一种与细菌杀死细菌的方式截然不同的方法,后者是对抗生素的补充,而不是试图替代它们。

该团队期待使用相同的策略来克服大肠杆菌所见的其他噬菌体抗性机制。这也将产生针对其他有害生物的新噬菌体菌株。此外,噬菌体是对抗某些特定肠道细菌引起的健康问题的有效工具。而且由于噬菌体和细菌靶标的数量很大,因此正如Yehl所说,“这仅仅是开始”。

噬菌体抗菌剂的未来

美国食品药品监督管理局已经批准了一些噬菌体从食物中清除病原细菌,但是由于难以确定对目标细菌有选择性的合适噬菌体,因此它们在治疗传染病中的用途受到限制。这就是为什么目前的研究集中在开发病毒支架或基本框架的原因,可以根据需要轻松地对其进行修饰,以杀死不同的细菌菌株或克服其他类型的细菌噬菌体抗性。用陆先生的话说,主要优势是噬菌体提供了一种基本武器,可以针对“以有针对性的方式杀死和降低复杂生态系统中的细菌水平”进行定制。

基于噬菌体的抗菌作用需要处理的缺点包括它们的大尺寸和免疫原性,这会导致快速识别和功效丧失。此外,细菌宿主之间的基因转移可能允许新的噬菌体抗性细菌的出现,甚至更糟的是,抗生素抗性或定居和感染人类宿主的能力增强。

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