研究人员确定造成结核病易感性的遗传变异

洛克菲勒大学科学家领导的一个研究小组发现了一种基因变异，使人们更容易患结核病，这种疾病是由结核分枝杆菌引起的。研究小组还发现了基因突变，这些基因突变使免疫系统失去了抵抗同一细菌家族分枝杆菌的更多泛在细菌的能力。研究人员在2018年12月21日发表在《科学免疫学》杂志上的两篇论文中报告了他们的结果。

全世界约有四分之一的人口感染了结核分枝杆菌，但这种细菌通常在感染的两年内导致不到10%的感染者引起结核病(这种情况称为原发性结核病)。

在结核病高度流行的国家中，原发性结核病在儿童中尤为常见，这些儿童往往会威胁生命。

洛克菲勒大学教授让·洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)和同事们希望能更好地理解为什么只有一部分人容易患结核病，并从患有这种疾病活跃形式的患者那里收集并分析了DNA样本。

他们发现，在编码TYK2酶的基因有两个特殊变异的人中，患结核病的风险增加。此外，他们发现这种遗传状况相当普遍。

“在欧洲人中，每600个人中就有一个拥有TYK2变体的两个副本。卡萨诺瓦教授说：“在其余人口中，这一比率在千分之一至万分之一之间，这仍然不罕见。”

从历史上看，具有TKY2突变的人在太迟之前就不会意识到自己的易感性。但是，既然研究人员已经确定了这种危险因素，那么前往结核病普遍存在地区的人们就可以进行基因检测，以确定他们是否容易患上这种疾病。

卡萨诺瓦教授说：“ 与结核分枝杆菌相比，大多数分枝杆菌的毒性很弱-它们较弱-因此在大多数人中，它们永远不会引起疾病。”

“但是，在少数人群中，这些常见的微生物会导致严重的感染-一种称为孟德尔对分枝杆菌病(MSMD)的易感性病。”

最近，Casanova教授及其合著者确定了这种情况的两种新的遗传原因，一种导致免疫细胞蛋白白介素23(IL-23)受体的缺乏，另一种导致免疫细胞蛋白白介素23(IL-23)受体的缺乏。相似的蛋白质，白介素12(IL-12)。

IL-12和IL-23均可促进γ干扰素的产生，γ干扰素有助于抵抗分枝杆菌感染。

当细胞不能以正常水平产生这种干扰素时，它们容易受到广泛的，毒性很弱的分枝杆菌的感染。换句话说，他们开发了MSMD。

科学家们发现，这种突变的风险最高，同时会影响IL-12和IL-23受体。

尽管这两种蛋白各自重要，但它们的功能有些多余。因此，大多数只缺少IL-12或IL-23的人都会没事的，只有其中一些会发展MSMD。” Casanova教授说。

“但是，如果两者都缺乏，那么干扰素的产量就非常低，几乎可以肯定会发展这种状况。”

研究人员还研究了为什么TYK2突变可能使人们容易患结核病。

他们发现，当酶的功能受到干扰时，细胞对IL-23不会正常反应，因此产生的γ干扰素更少。

尽管较低的干扰素水平足以阻止毒性低下的细菌，但它们不能抵抗结核分枝杆菌等较强的微生物。

卡萨诺瓦教授说：“这一发现提出了治疗结核病患者的新策略。”

“ IL-23的生计是诱导γ干扰素，事实证明，您可以在药房购买。因此，如果由于TYK2突变而容易患结核病，则可以用这种药物来预防或治疗。”

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