费城儿童医院(CHOP)的研究人员已经确定了一种基因，该基因使用旨在研究大量大脑组织中的基因转录网络的计算工具，可以在人类早期大脑发育过程中充当精神分裂症的主要调节剂。

CHOP说，这项研究是将计算方法和基于干细胞的实验模型相结合以揭示精神疾病中复杂基因网络的首批成功实例之一，并可用于未来治疗的发展。

这项研究“ 转录网络的解卷积将TCF4鉴定为精神分裂症的主要调节剂”，该研究今天发表在《科学进展》上。

病理学和实验室医学系的王凯博士和CHOP的Raymond G. Perelman细胞与分子治疗学中心(CCMT)指出：“指定精确的主要监管者可能会帮助我们将来朝着新疗法的优先目标迈进。”在一份声明中说。

Wang和同事使用计算系统生物学方法来识别精神分裂症中与疾病相关的核心途径，并在该途径中发现一个影响数百个下游基因的主调节剂。

Wang说：“由于数百甚至数千个基因可能导致精神分裂症，因此了解哪些是最重要的基因，协调疾病的核心网络至关重要。”

Wang和同事将当前对精神分裂症的知识水平与癌症研究的最新进展进行了对比，该研究将许多基因途径和网络与特定的癌症亚型联系在一起，因此可以根据遗传特征进行更精确的诊断和个性化治疗。

研究人员团队分析了来自精神分裂症患者和对照对象的两个独立的生物学样本数据集。一个数据集，CommonMind联盟(CMC)，是精心策划的大脑集合的公私合作伙伴关系。另一个是由嗅觉上皮细胞(CNON)衍生的原代培养神经元细胞的集合，该细胞由南加州大学和纽约州立大学州立大学的研究合著者产生。

CMC数据集包含成年后的脑组织。研究人员通过使用CNON数据集验证了CMC研究的结果，该数据集代表了包含来自鼻活检的神经元细胞的细胞培养物。

研究小组应用了哥伦比亚大学开发的算法来重建基因转录网络，从而将基因TCF4鉴定为精神分裂症的主要调控因子。该基因编码转录因子4，一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子。

一个“最有前途”的基因

弗吉尼亚联邦大学的Edwin J. van den Oord博士及其同事在2013年进行的一项研究将TCF4描述为“在十大最有前途的SCZ(精神分裂症)候选基因中”。

Van den Oord及其同事引用了印第安纳大学医学院的Alexander B. Niculuescu医学博士和其同事在2012年进行的一项研究，该研究将TCF4列为精神分裂症的“主要基因”之一。Niculescu和他的团队补充说，尽管基因缺陷是导致精神发育迟缓的一种形式的皮特-霍普金斯综合症的原因，但“ TCF4具有与精神分裂症相关表型有关的更多遗传证据。”

Wang承认，尽管在过去的全基因组关联研究(GWAS)中，TCF4被确定为精神分裂症风险的源头，但对该基因的功能作用知之甚少。

研究小组在Wang的这项研究的共同负责人段巨宝，博士，Charles R.Walgreen研究主席和研究人员的实验室中，通过敲除该基因在神经祖细胞和源自诱导性多能干细胞的谷氨酸能神经元中的表达，研究了这些作用。北岸大学卫生系统(NorthShore)和伊利诺伊州埃文斯顿的芝加哥大学精神遗传学中心副教授。

研究人员发现，当敲除后，预测的TCF4调节网络会丰富显示转录组变化的基因，以及参与神经元活动的基因，具有全基因组意义的精神分裂症风险基因以及精神分裂症相关的从头突变。对三种不同细胞系的观察。

寻求其他主要监管者

尽管先前已经在小鼠中显示了TCF4失调的一些细胞效应，但段安指出，在人类干细胞模型中扰动TCF4基因网络的结果可能与神经精神疾病的神经发育方面更为相关。

Wang说，在这项研究中需要进行的进一步研究中，除了TCF4之外，其他主要调节因子是否也可能在精神分裂症中起作用。通过允许将精神分裂症患者分类为对特定治疗更敏感的亚组，其他主要监管者的存在可以促进精神疾病中的精确医学。

根据该研究的第一作者，CHOP CCMT的研究者Abolfazi Doostparast Torshizi博士说，其他方法可能涉及进行单细胞基因组学研究，以评估受基因表达失调影响最大的细胞类型。

Wang(他也是宾夕法尼亚大学Perelman医学院的教授)说，该研究的局限性包括基于神经祖细胞和谷氨酸能神经元的经验验证。将来可能还会研究精神分裂症发展中涉及的其他细胞类型，例如中间神经元和小胶质细胞。

研究小组指出：“尽管我们相对均一的二维神经元文化(占80%至95%)具有其优势，但它们可能无法反映不同细胞类型相互作用的体内大脑回路。” “因此，在混合细胞培养中或使用脑类器官，询问TCF4敲低可能对细胞类型造成的特定影响，然后进行单细胞RNA序列(scRNA-seq)分析，将是很有趣的。”

该研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)赠款MH108728，HG006465，MH086874，MH102685，MH106575，MH116281的支持;以及Alavi-Dabiri博士后奖学金。