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免疫抑制剂联合治疗胶质母细胞瘤有希望

德克萨斯大学的研究人员发现了一种治疗胶质母细胞瘤的免疫抑制靶点。在小鼠研究中,研究小组已经鉴定出CD73巨噬细胞可以用来治疗癌症。研究小组还对人类肿瘤进行了研究,以得出结论。这项研究发表在本周最新一期的《自然医学》杂志上。

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑癌形式之一,在本质上是原发性的,并影响称为胶质瘤的大脑特殊细胞。治疗这种侵袭性癌症往往是困难的,手术和放射治疗往往无法治愈这种癌症。这种癌症通常生长得很快,在最初的阶段可能没有癌症的症状。只有当癌症更大、更难治疗时,症状才会出现。在后期,脑功能是不正常的,随着肿瘤的快速生长,这种情况很快就会变得致命。在一些患者中,最初的治疗可能有助于暂时减缓疾病的进展,但在大多数患者中,癌症的复发和生长伴随着癌症的侵袭性复发和生长。

在这项研究中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的团队与含有大量CD73的免疫巨噬细胞合作,这些巨噬细胞能够使用“抗PD-1检查点阻断”杀死肿瘤细胞。这些巨噬细胞含有高水平的表面酶,称为CD73,这些独特的巨噬细胞通常与胶质母细胞瘤有关。这项研究的第一作者、泌尿生殖系统医学肿瘤学助理教授桑盖塔·戈斯瓦米(Sangeeta Goswami)博士说,“通过研究各种肿瘤类型的免疫微环境,我们已经确定了一种合理的胶质母细胞瘤联合疗法。

作为他们研究的第一部分,研究小组使用了人类肿瘤,并发现CD73表达与这些肿瘤相关的巨噬细胞。他们还指出,肿瘤内这些细胞的增加降低了患者的生存机会。在这项研究中,团队使用CyTO F质量细胞仪和单细胞RNA测序在五种不同类型的肿瘤中发现了免疫细胞。他们在这个项目中寻找CD73阳性的巨噬细胞..为此,研究小组研究了94个人胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌的样本。在每一种癌症中,他们观察肿瘤周围的免疫细胞。在13个胶质母细胞瘤样本中,他们注意到更多的CD73阳性细胞意味着患者的生存期更短。显示大部分CD68的巨噬细胞也显示出高水平的CD73,他们注意到。在另外9个胶质母细胞瘤样本中,这一理论被证明是正确的。

接下来,他们结合了两种类型的免疫疗法,称为抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法,在缺乏CD73的小鼠通过基因调整。这些没有含有巨噬细胞的CD73的小鼠被称为CD73基因敲除小鼠。当联合免疫疗法对不含CD73巨噬细胞的小鼠进行试验时,它们之间的肿瘤生长停止,小鼠的存活增加。该研究的作者、泌尿生殖系统医学肿瘤学和免疫学教授帕德玛尼·夏尔马博士说,“我们正在与正在开发针对CD73的药物的制药公司合作,以联合抗PD-1和抗CTLA-4检查点抑制剂推进胶质母细胞瘤临床试验。”

然后,研究小组根据他们的发现和保存在癌症基因组图谱中的525个胶质母细胞瘤样本库,利用RNA测序技术为CD73细胞鉴定了一个基因特征,并与他们的发现相匹配。肿瘤中免疫细胞的结果再次与存活率的下降有关。

作为下一步,他们使用CyTO F质量细胞术聚类分析了5个样本的胶质母细胞瘤肿瘤,已治疗的PD-1检查点抑制剂pbrobrolizumab,并比较他们与7个样本,没有处理这些药物。尽管彭布罗利祖马治疗,三种癌症仍然持续存在,CD73表达大血管。他们指出,这也缩短了寿命。因此,研究小组可以得出结论,那些CD73表达巨噬细胞的人对现有药物的反应较差,临床结果也较差。

在用PD-1抑制剂或PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂联合治疗的小鼠中,CD73和治疗的小鼠比未经治疗的小鼠存活时间更长。研究小组的结论是,那些将CD73基因敲除的人,如果接受药物治疗,他们的存活时间甚至会更长。然而,仅仅是抗PD-1并不能证明是有益的。

这项研究的作者在结论中写道:“根据我们的数据和早期的研究,我们提出了一种联合治疗策略来靶向CD73+PD-1和CTLA-4的双重阻断。

研究小组解释说,大多数研究都是从实验动物开始的,一旦理论得到证实,研究人员就会对人体组织进行研究。对于这项研究,这个过程是反向的,这被称为“反向翻译”。在这项研究中,研究小组首先研究了人类肿瘤,然后对其进行了分析,然后在小鼠身上验证了这一假设。如果成功,联合免疫疗法可用于治疗癌症。夏尔马解释说,一旦科学家更好地了解肿瘤的微环境和它们所包含的免疫细胞,这项研究也可以扩展到其他癌症。她补充说,这些免疫环境及其相互作用可能不同于癌症。她说:“了解癌症免疫壁龛的不同之处为治疗肿瘤提供了线索和目标。这就是我们做这项研究的原因。

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