寨卡病毒感染会阻碍新生儿的大脑发育，这种疾病被称为小头畸形，婴儿出生时头部异常小。为了确定如何最好地预防和治疗病毒感染，科学家首先需要了解病原体如何进入脑细胞。

加州大学圣地亚哥分校医学院的两个研究小组采用不同的方法回答不同的问题，独立鉴定出同一分子-αvβ5整合素-作为寨卡病毒进入脑干细胞的关键。

在Cell Press发表的两篇论文中，研究人员还发现了利用整联蛋白来阻止Zika病毒感染细胞并将其转变为有益物质的方法：一种缩小脑癌干细胞的方法。

整联蛋白是嵌入细胞表面的分子。它们在细胞粘附和交流中起重要作用，并且已知与癌症的进展和转移有关。其他几种整联蛋白是其他病毒的已知切入点，包括腺病毒，口蹄疫病毒和轮状病毒，但αvβ5先前在病毒感染中的作用尚不为人所知。

寻找钥匙

由加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心儿科遗传学教授兼教授塔里克·拉纳(Tariq Rana)博士领导的一个研究小组使用CRISPR基因编辑系统地删除了人类3D文化中的每个基因胶质母细胞瘤(脑癌)干细胞在实验室培养皿中生长。然后，他们将每种变异暴露于寨卡病毒，以确定病毒进入细胞所需的基因和它们编码的蛋白质。该病毒首次被绿色荧光蛋白(GFP)标记，从而使研究人员可以观察到病毒进入细胞的过程。

他们的研究发表在《细胞报告》( Cell Reports)上，揭示了寨卡病毒感染并在细胞中复制所需的92种特定的人类脑癌干细胞基因。但是一个基因突出了，一个编码αvβ5整联蛋白的基因。

Rana说：“整联蛋白是众所周知的分子，许多不同的病毒都将其用作门把手进入人体细胞。” “我期望使用多种整合素或其他病毒也使用的其他细胞表面分子来找到Zika。但是相反，我们发现Zika使用的是独特的αvβ5。当我们进一步检查脑中αvβ5的表达时，这是完全合理的，因为αvβ5是Zika优先感染的唯一富含神经干细胞的整合素成员。因此，我们认为αvβ5是Zika感染脑细胞能力的关键因素。”

阻止寨卡病毒感染

第二项研究发表在 Cell Stem Cell上，由加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授，加州大学圣地亚哥分校卫生部神经肿瘤学和脑肿瘤研究所所长Jeremy Rich博士领导。知道许多病毒使用整联蛋白进入人体细胞后，Rich的研究小组用不同的抗体抑制了每个整联蛋白，从而发现效果最好。

“当我们阻断其他整合素时，没有区别。您可能还需要在细胞上浇水，”里奇(Rich)说道，他同时也是加州大学圣地亚哥分校健康分校Sanford再生医学联合会和Sanford干细胞临床中心的教员。“但是用αvβ5，用抗体阻断它几乎完全阻断了病毒感染脑癌干细胞和正常脑干细胞的能力。”

Rich的研究小组随后采用一种抗体或通过使编码它的基因失活来抑制胶质母细胞瘤小鼠模型中的αvβ5。两种方法均能阻止寨卡病毒感染，并使治疗小鼠的寿命比未治疗小鼠更长。他们还发现，阻断在手术期间从患者身上取出的胶质母细胞瘤肿瘤样本中的αvβ5整联蛋白可以阻断寨卡病毒感染。

Rana的研究小组还阻断了小鼠中的αvβ5，每天用西仑吉肽或SB273005(两种针对整联蛋白的实验性抗癌药物)对其进行治疗。寨卡病毒感染六天后，用药物治疗的小鼠的大脑所含病毒的数量是模拟治疗小鼠的一半。

Rana说：“整洁的是，这些发现不仅有助于Zika病毒研究领域的发展，而且还开辟了我们可以类似地阻止使用其他整合素与抗体或小分子抑制剂的多种病毒进入的可能性。”

Rana和他们的团队现在正在设计一种小鼠模型，该模型在大脑中缺乏αvβ5整联蛋白-该工具可以使他们确定性地证明该分子对于Zika病毒的进入和复制是必需的。

利用Zika治疗脑癌

Rich是一位神经肿瘤学家，专门诊断和治疗胶质母细胞瘤患者，这是一种特别具有侵略性和致命性的脑肿瘤。当他第一次看到寨卡病毒如何使大脑组织萎缩时，它使他想起了他在治疗胶质母细胞瘤患者时希望实现的目标。2017年，他和他的合作者 发表了一项研究 ，他们确定寨卡病毒选择性靶向并杀死胶质母细胞瘤干细胞，这些胶质瘤干细胞倾向于对标准疗法产生抵抗力，这是胶质母细胞瘤术后复发并导致患者生存期缩短的重要原因。

Rich的最新研究有助于说明该病毒对胶质母细胞瘤干细胞的偏好高于对健康脑细胞的偏好。αvβ5整联蛋白由两个独立的亚基-αv和β5组成。研究小组发现，胶质母细胞瘤干细胞同时产生大量的αv亚基(与干细胞相关)和β5亚基(与癌细胞相关)。这些单元一起形成了αvβ5整联蛋白，该小组发现，它们在胶质母细胞瘤干细胞存活中起着重要作用。那些高水平的αvβ5整联蛋白也有助于解释为什么在这项研究中，胶质母细胞瘤干细胞被寨卡病毒杀死的比例远高于正常干细胞或其他脑细胞类型。

Rich表示：“事实证明，帮助癌细胞成为侵略性癌症干细胞的东西与寨卡病毒用来感染我们细胞的东西是一样的。”

为了了解这种情况如何在更现实的人类疾病模型中发挥作用，Rich的团队与人脑疾病模型专家Alysson Muotri合作，博士，加州大学圣地亚哥分校医学院教授，​​加州大学圣地亚哥分校干细胞主任是该计划的成员，也是桑福德再生医学协会和团队的成员。Muotri实验室的博士后研究人员Pinar Mesci产生了一种新的脑肿瘤模型，其中将人胶质母细胞瘤肿瘤移植到人脑器官中，它们是可以用于药物发现的实验室“小脑”。研究人员发现寨卡病毒可以选择性地从脑组织中消除胶质母细胞瘤干细胞。抑制αvβ5整联蛋白逆转了这种抗癌活性，进一步强调了该分子在寨卡病毒破坏细胞能力中的关键作用。

现在，Rich的团队正在与其他研究小组合作进行针对性的药物研究。除了像拉娜(Rana)的研究小组一样在寻找阻止Zika病毒的药物之外，Rich还对这种病毒的基因修饰感兴趣，这种遗传修饰可以更好地将其靶向脑癌细胞，同时不影响健康细胞。

“虽然我们可能需要修改正常的寨卡病毒以使其更安全地治疗脑瘤，但我们也可能能够利用该病毒破坏细胞的机制来改善我们治疗胶质母细胞瘤的方式，” Rich说。“我们应该注意病毒。它们已经进化了许多年，非常擅长靶向并进入体内的特定细胞。”

寨卡病毒最有名的可能是2015-16年，当时一次大规模疫情主要影响拉丁美洲，但也影响了世界其他几个地区。尽管这一流行病已经过去，但寨卡病毒仍未消失。较小的局部爆发仍在继续，并且在去年夏天，欧洲记录了最初几例寨卡病毒的本地感染病例。科学家警告，随着气候变化影响携带它的蚊子的栖息地范围，寨卡病毒可能会继续传播。该病毒还可以通过性接触从怀孕的母亲传播给胎儿。地球上有超过一半的人有感染寨卡病毒的危险，因此没有安全有效的治疗方法或疫苗。