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FK506对酿酒酵母Pdr5和白色念珠菌Cdr1的抗性涉及跨膜结构域和细胞外环的突变

2018-12-27 16:56:10 • 来源：

23环大环内酯他克莫司是一种常用的免疫抑制剂，也称为FK506，是一种广谱抑制剂，是多效耐药(PDR) atp结合盒(ABC)转运体的外排泵底物。然而，对于FK506抑制PDR转运蛋白药物流出的分子机制知之甚少。因此，为了获得更深入的见解，我们寻找过表达内源性多药流出泵Pdr5或其白色念珠菌同源基因Cdr1的酿酒酵母细胞的fk506耐突变体。

FK506对酿酒酵母Pdr5和白色念珠菌Cdr1的抗性涉及跨膜结构域和细胞外环的突变

一个简单但功能强大的屏幕给了69个fk506耐药突变体，其中72个突变体是Pdr5或Cdr1。细胞外环1 (EL1)的T550/T540和T552/S542以及EL3的A723/A713的三个等效氨基酸位置上仅发生了20个突变。72个突变中，有60个突变发生在个体跨膜孔(TMSs)的ELs或细胞外半部分，11个突变发生在个体跨膜孔中心附近，主要发生在预测的TMS-TMS接触点，只有2个突变发生在Pdr5的胞浆核苷结合区域。

我们认为FK506通过减缓转运体的开放和/或底物的释放来抑制Pdr5和Cdr1药物外泄，而Pdr5/Cdr1药物外泄的FK506抗性是通过修改关键的分子内接触点来实现的，这些接触点在突变时能够使FK506与其他泵底物协同转运。这也可以解释为什么35个Cdr1突变导致氟康唑流出物FK506不敏感与13个Cdr1突变导致环己酰亚胺流出物FK506不敏感的原因。

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