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干细胞重编程因子控制细胞能量产生的变化

2019-01-02 11:04:51 • 来源：

筑波大学领导的研究人员探索了重编程因子KLF4在诱导多能干细胞(iPSCs)生产中的作用。显示KLF4结合Tcl1靶基因的上游，其控制细胞多能性获得期间能量产生的代谢变化。这有助于解释细胞如何将发育时钟从成人细胞转回干细胞，并且可以利用它来提高效率或限制iPSC生成期间的遗传损伤。

干细胞重编程因子控制细胞能量产生的变化

10多年前，成熟细胞首次重编程为未分化的干细胞。这些诱导多能干细胞(iPSCs)具有几乎任何细胞类型的能力，并且可以无限分裂，因此与胚胎干细胞共享许多特征。这些特征使iPSC能够用于再生医学的几种应用，特别是因为它们可以来自个体自身的细胞，因此不会遇到组织排斥问题。它们还可以被编程为发展成稀有或难以接近的细胞类型，用于筛选新药，并研究以了解疾病的细胞基础或重编程。

然而，尽管负责重编程的遗传因子是众所周知的，但诱导基因表达变化的反应机制尚不清楚。

现在，由筑波大学领导的研究解决了围绕其中一个重编程因子KLF4的谜团。该研究发表在干细胞报告中。

KLF4与其他重编程转录因子一起用于实验室中以迫使体细胞(成体非种系细胞)中的基因在iPSC的发育中表达。体细胞在称为氧化磷酸化的氧气燃烧过程中产生能量，氧化磷酸化发生在线粒体中，也称为细胞发电站。

相比之下，干细胞具有小的线粒体，并使用糖酵解作为产生能量的替代生化途径。这一系列反应可以是厌氧的，因此更适合于它们通常的低氧环境，但也提供快速生长和分裂所必需的代谢中间体的供应。

筑波大学的研究人员开发了一种基因转移系统，该系统允许iPSC重编程仅在KLF4存在的情况下发生，因此专注于其在该过程中的作用。然后，他们使用全基因组分析来搜索KLF4在重编程后期开启的基因。“我们发现Tcl1基因被KLF4与其增强子和启动子区域的结合上调，”研究共同第一作者Ken Nishimura说。“KLF4还导致另一种重编程因子OCT4与Tcl1启动子的结合。”

研究小组发现，TCL1蛋白通过激活对干细胞自我更新非常重要的不同代谢途径，在增加糖酵解中发挥了关键作用。“我们还发现TCL1抑制氧化磷酸化所需的线粒体酶，导致细胞耗氧量降低”，共同作者Shiho Aizawa解释说。“这与糖酵解的葡萄糖摄取增加相匹配，揭示了TCL1促进细胞获得多能性所必需的能量生成中的代谢转换。”

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