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感冒病毒为新的癌症治疗指明了方向

2019-01-13 19:39:09 • 来源：

感冒病毒通常会得到不好的评价——这是他们已经取得的成果——但是索尔克生物研究所的一组科学家的新发现表明，这些病毒也可能是对抗癌症的一个有价值的盟友。

感冒病毒为新的癌症治疗指明了方向

腺病毒是一种感冒病毒，它已经开发出分子工具——蛋白质——使其能够劫持细胞的分子机制，包括参与生长、复制和癌症抑制的大型细胞机制。索尔克的科学家们确定了这些分子武器的结构，发现它们结合在一起形成长链(聚合物)，在细胞内部形成三维网络，诱捕和压制参与生长和癌症抑制的细胞哨兵。这项研究结果发表在10月11日的《细胞》杂志上，它提出了一种通过模仿病毒所使用的策略来开发癌症治疗的新途径。

“癌症曾经是一个黑匣子，”领导这项研究的索尔克分子和细胞生物学实验室助理教授克洛达·奥谢(Clodagh O’shea)说。打开这个盒子的关键是揭示小DNA肿瘤病毒蛋白和细胞肿瘤抑制复合物之间的相互作用。但在不知道它们用来攻击细胞的蛋白质结构的情况下，我们对于这些微小的武器如何战胜大得多的肿瘤抑制因子感到不知所措。

O 'Shea的团队研究了E4-ORF3，一种腺病毒编码的致癌蛋白，它阻止p53抑癌蛋白与其靶基因结合。p53被称为“基因组的守护者”，通常通过使DNA受损的细胞(癌症的标志)自毁来抑制肿瘤。p53抑癌通路在几乎所有的人类癌症中都是失活的，使癌细胞得以逃脱正常生长控制。同样，通过灭活p53, E4-ORF3蛋白使感染人体细胞中的腺病毒复制不受抑制。

两年前，O 'Shea发现E4-ORF3通过使帮助细胞防御病毒的基因失活，清除了腺病毒增殖的途径。她解释说:“它通过压缩p53目标基因直到它们不再被读取，从而真正地创建了它们的zip文件。”

E4-ORF3在细胞内自组装成无序的网状结构，捕获并灭活不同的肿瘤抑制蛋白复合物。奥谢实验室的博士后研究员欧宏(Horng Ou)说，E4-ORF3不同寻常。“它不像任何已知的组装聚合物的蛋白质，也不像在细胞肿瘤抑制通路中起作用的蛋白质，”他说。大多数细胞聚合物和细丝形成均匀的刚性链。但是E4-ORF3是这种病毒的瑞士军刀，它可以组装成一种用途广泛的病毒。它有能力将自己构建成各种不同的形状和大小，能够捕获和解除宿主细胞的多种防御。

会同国家显微成像研究中心的科学家们在加州大学圣地亚哥分校由Mark Ellisman中心主任,奥谢的团队利用新技术,揭示了超微结构的聚合物,nucleus-something E4-ORF3组装之前证明困难由于聚合物是有效地使用常规电子显微镜看不见。她说:“你看到的是E4-ORF3聚合物通过原子核弯曲、编织和扭曲。”“它似乎有一个单一的重复模式，并创建一个基质，捕捉几个不同的肿瘤抑制因子和沉默的p53靶基因。”

最初，E4-ORF3形成一个二聚体，仅由两个亚基组成。在这种形式下，E4-ORF3在很大程度上忽略了其细胞目标。研究人员推测，当E4-ORF3组装成聚合物时，它会更积极地与肿瘤抑制靶点结合。为了验证这一理论，他们将E4-ORF3聚合物突变体与细胞蛋白lamin进行了基因融合。他们发现，lamin-E4-ORF3融合蛋白在细胞核中组装成圆柱形的上层结构，结合并破坏PML, PML是一种抑制肿瘤的蛋白复合物。

索尔克的发现可能有助于科学家开发小分子物质——这是目前绝大多数分子的基础

药物——能够通过结合和破坏允许癌细胞生长和扩散的大而复杂的细胞成分来摧毁肿瘤。了解病毒是如何战胜健康细胞的，也可能有助于科学家们设计出能够破坏肿瘤的病毒，从而提供一种新的、有可能自我延续的癌症治疗方法。这种经过修饰的病毒只会破坏癌细胞，因为它们只能在p53抑癌基因失活的细胞中复制。当一个癌细胞被摧毁时，它会释放更多的工程病毒副本，这些病毒会寻找并杀死扩散到全身的癌细胞。

制造这些病毒需要破坏E4-ORF3蛋白在健康细胞中灭活p53的能力，否则，病毒可能会破坏健康细胞和癌细胞。同时，E4-ORF3在允许病毒首先进行复制方面具有一定的重要功能，因此不能完全从病毒库中去除。因此，索尔克的研究人员在理解蛋白质的精确结构、功能和相互作用方面的工作对于工程病毒至关重要，而E4-ORF3的能力已经被精确地修饰过了。

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