利用蛋白质的快速三维映射加速药物的发现

发表在《自然方法》杂志上的一篇论文，通过为科学家提供新的治疗方法的精确靶点，快速药物发现。这项由索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的科学家开发的技术，为确定人类整体膜蛋白(hIMPs)的结构提供了一条捷径。hIMPs是一种在细胞表面发现的分子，是目前约半数药物的靶点。了解hIMPs的精确三维形状使药物开发人员能够了解当前药物工作的精确生化机制，并开发针对这些蛋白质的新药。

“我们的细胞含有大约8000种这种蛋白质，但结构生物学家多年来只知道整个领域报告的30种himp的三维结构，”索尔克结构生物学实验室教授、论文第一作者塞尼永·崔(Senyon Choe)说。“我们用这种新技术在几个月内又解决了6个问题。关于人膜蛋白形状的有限信息阻碍了结构驱动的药物设计，但我们的方法应该通过显著增加已知hIMP结构的文库来帮助解决这一问题。

完整的膜蛋白附着在每个细胞周围的膜上，作为吸收营养、激素和药物的通道，清除废物，并允许细胞与其环境进行交流。包括阿尔茨海默氏症、心脏病和癌症在内的许多疾病都与hIMPs功能失调有关，而许多药物，从阿司匹林到精神分裂症药物，都以这些蛋白质为靶点。

现有的大多数药物都是通过强力方法发现的，这种方法需要在实验室研究中筛选数千个潜在分子，以确定它们是否具有治疗效果。然而，考虑到涉及特定疾病的hIMP的3D结构蓝图，药物开发人员只能专注于最有可能与靶hIMP相互作用的分子，从而节省时间和费用。

在过去，由于从细胞中获取hIMPs非常困难，而且很难对构成蛋白质的氨基酸进行标记，这是确定其三维构型的关键步骤，因此，要解决hIMPs的结构极其困难。

“一个问题是,就提供许多功能在一个单元中,如果你试图与许多工程师细胞复制的蛋白质膜,他们会在死前你可以收获就“基督教Klammt说,崔书记实验室的一位博士后研究员和第一作者在纸上。

为了解决这个问题，科学家们创造了一个细胞外的环境，称为无细胞表达系统，来合成蛋白质。他们使用了一个有机玻璃腔，其中包含了制造hIMPs所必需的所有生化元素，就好像它们在细胞内一样。这个系统为研究人员提供了足够的蛋白质进行结构分析。

这种无细胞的方法还可以让他们很容易地在生化炖菜中加入标记的氨基酸，然后这些氨基酸被加入到蛋白质中。这些氨基酸在核磁共振波谱分析中提供了结构线索，核磁共振波谱是一种利用原子的磁性来确定分子的物理和化学性质的方法。

索尔克研究所的科学家、论文的第一作者之一Innokentiy Maslennikov说:“有选择地将标记的氨基酸引入活细胞中产生的蛋白质中是非常困难和低效的。”“在无细胞系统中，我们可以精确控制哪些氨基酸可以用于蛋白质生产，从而获得大量同位素标记的himp。”使用专利标签策略，我们设计了一种方法来减少准备样本的数量。

先前的方法可能需要长达一年的时间来确定一个单一的蛋白质结构，但是通过他们的新方法，索尔克的科学家们在18个月内确定了6个himp的结构。他们已经确定了38个适合用他们的技术进行分析的himp，并期望它能用于解决更多的结构问题。

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