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制造更好的酶和蛋白质药物

自然选择导致蛋白质序列仅可溶于实现其生理功能所需的水平。然而,在生物技术应用中,我们需要这些蛋白质存活的浓度比天然存在的浓度高1000倍,例如注射前注射器中的抗体药物。此外,这些蛋白质以高纯度分离,因此不再依赖于所有生物体利用的分子伴侣的帮助来保持其蛋白质的形状。

制造更好的酶和蛋白质药物

结果,蛋白质的生物技术和治疗应用经常受到蛋白质的天然溶解度与应用要求之间的不匹配的阻碍或变得不可能。这提出了一个问题,即天然蛋白质序列的溶解度是否可以在不影响其预期功能的情况下得到改善 来自SWITCH实验室的Ashok Ganesan和Aleksandra Siekierska在Frederic Rousseau和Joost Schymkowits(VIB / KU Leuven)的指导下表明蛋白质序列中聚集倾向区域(APR)的数量与其溶解度之间存在反相关性。 ,表明APR的突变抑制可以提供增加蛋白质溶解度的简单策略。

Joost Schymkowitz(VIB / KU Leuven):'聚集是您想要用作生物技术产品的蛋白质生产过程的瓶颈,例如作为药物。我们现在表明,通过使用我们最先进的软件算法,我们可以通过对其一级氨基酸组成进行非常小的改变来提高蛋白质的溶解度。这不仅可以显着加速所谓的生物制品和酶的生产和开发过程,还可以使我们能够使用迄今为止仅仅是不溶的蛋白质,具有任何实用价值。

VIB研究人员已经证明,蛋白质结构中特定位置的突变可以抑制蛋白质聚集,而不会影响蛋白质的稳定性或功能。这些蛋白质溶解度的热点依赖于结构和序列,但可以通过计算预测。他们通过突变减少人类α-半乳糖苷酶的聚集证明了这一点,人类α-半乳糖苷酶用作法布里病的药物,而炭疽杆菌的蛋白质则是炭疽疫苗的一部分。结合对大量蛋白质结构的彻底计算分析,这些结果表明许多蛋白质具有相似的热点,这将允许改善它们的溶解度。

Frederic Rousseau(VIB / KU Leuven):'我们已经与制药行业合作,将我们的方法整合到他们的新药开发管道中,清楚地显示了我们研究结果的相关性。我们希望通过这种方式为一类新的蛋白质药物做出贡献。

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