发现肠道炎症触发的新线索

通过广泛的分析揭示了当关键细胞过程在对健康肠道至关重要的细胞中受损时会发生什么的新细节。

Paneth细胞位于肠道内壁的隐窝底部。它们有助于防御病原微生物，以及保护肠道内壁的完整性。实现这些功能依赖于它们能够分泌抗菌因子和其他分子，以确保肠道微生物组平衡和干细胞再生肠道内层。鉴于其重要作用，Paneth细胞异常与克罗恩病等肠道疾病相关并不奇怪。

当称为自噬的细胞过程功能失调时，会出现类似的症状。细胞使用自噬通过将膜“袋”中的有害物体包围然后被标记为破坏来去除其自身内的有缺陷且可能有害的蛋白质。Paneth细胞也使用这种机制来包装抗微生物分子以便从细胞中输出以响应病原微生物的攻击。

这项新研究旨在填补我们对自噬损伤对Paneth细胞影响的理解上的空白，并由Quadram研究所和Earlham研究所的研究员Tamas Korcsmaros博士领导，该研究由战略性资助的生物技术和生物学科学研究委员会。

Tamas组建了一个来自诺威奇研究园区的跨学科团队，探讨Paneth细胞中自噬被阻断时所见的分子变化，以及这些变化可能带来的更广泛的影响。这涉及整合许多不同的数据集，并使用网络分析和计算生物学来解释这些变化如何影响细胞内的不同功能。

利用小鼠的细胞，研究人员在实验室中培养出了类器官培养物。这些是细胞的三维集合，它们生长并组织成隐窝，就像它们在肠道内壁中一样。在其中一些中，自噬所需的中心基因被淘汰。通过与具有完全功能基因的类器官相比，该团队可以首次研究Paneth细胞中自噬受损影响的分子机制和细胞过程。

首先，研究小组测量了细胞产生的所有不同蛋白质的水平，并根据自噬基因是否具有功能鉴定了那些丰富变化的蛋白质。

这确定了超过280种蛋白质，这反映了自噬的重要性，但却导致了这些蛋白质具有什么功能的问题。为了解决这个问题，并在自噬无法运作时发现细胞功能受损，研究人员转向网络科学和计算系统生物学。

科学文献包含大量关于单个蛋白质相互作用方式，信号通路及其各自功能的数据。在单元内部，所有这些过程同时发生，作为维护单元并允许其执行其工作的复杂信号和指令网络的一部分。研究人员整合了许多不同的网络，并使用实验数据将具有改变丰度的蛋白质与这些网络中的功能联系起来。这确定了至少18种受自噬影响的细胞功能。其中一些已经知道，验证方法，但其他人以前是未知的。细胞凋亡，允许受损细胞自杀，似乎在自噬受损的Paneth细胞中下调。由于下调的细胞凋亡可以使受损细胞保持活力，这可以解释克罗恩病等慢性炎症疾病发展的关键机制，因此这可能是一个有待进一步研究的领域。Paneth细胞用于释放抗微生物化合物的系统，胞吐作用也被下调，这将影响防止微生物入侵的防御机制。

“为了解肠道炎症等复杂疾病的原因，我们需要利用网络分析的力量整合所有可用的信息，”Korcsmaros博士说“使用肠道类器官和多组学分析是一个令人兴奋和新颖的了解生命系统的方法。我们希望这项研究有助于揭示像克罗恩病症这样的疾病触发因素，因此我们可以找到预防或治疗这些疾病的新方法。“

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