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揭示了人类2型大麻素受体的结构

一个中国研究小组与俄罗斯和美国生物学家联手,获得了人类2型大麻素受体的晶体结构。他们的研究结果将有助于开发抗炎症,神经退行性疾病和其他疾病的药物。Cell的论文作者将新发现的结构与1型大麻素受体的结构进行比较,认为这两种受体是人类内源性大麻素系统的“阴阳”。

揭示了人类2型大麻素受体的结构

药物依赖于了解受体结构

两种大麻素受体CB1和CB2属于所谓的内源性大麻素系统。这是指人体内的信号系统,其调节生物过程,例如代谢,疼痛感,神经元活动,免疫功能等。已经表明,大麻素受体可以被靶向以减轻某些病理状况,包括慢性疼痛。

虽然CB1受体主要存在于神经系统中并且负责精神活性作用,但CB2受体主要存在于免疫系统中。研究表明,CB2是一种有前途的免疫治疗靶点,也可用于治疗炎症和神经性疼痛以及神经退行性疾病。还显示阻断CB2的分子可以减少肿瘤生长。

为了有效地治疗病理状况,药物需要专门针对CB1或CB2。然而,这两种受体非常相似。编码它们的氨基酸序列有44%相同。因此,开发选择性药物需要非常详细地了解两个目标的结构。与CB1不同,到目前为止,CB2的结构一直未知。

X-raying CB2晶体显示其结构

为了识别单个分子的形状,研究人员从许多这样的分子中制造出晶体。当以这种高度有序的方式排列时,分子可以暴露于X射线,从而揭示其结构。

研究小组用CB2受体制作了一个晶体(图1),该受体与阻断这种受体的分子结合,后者是潜在的候选药物。这样,X射线分析使团队能够看到CB2的结构以及它如何与阻断分子或拮抗剂连接。

然而,受体本质上是不稳定的蛋白质。要研究它们,需要使用基因工程进行修改。这涉及引入使蛋白质稳定而不改变其结构或功能的突变。

CompoMug是一个软件套件,可预测可能对稳定受体分子有用的突变。然后需要通过实验测试突变。该软件由莫斯科物理科学与南加州大学的两名研究人员开发:访问GIPT教授Vsevolod Katritch和来自G蛋白偶联受体结构生物学实验室的Petr Popov。

在该研究中,CB2受体有五个由CompoMug引起的突变。

受体结构发现可以实现更智能的药物

研究人员将CB2的结构与CB1的结构进行了对比。他们得出结论,激活一种受体的物质实际上可以削弱或抑制另一种受体,反之亦然。这开辟了一种可能性,不仅仅是针对仅一种受体的药物,而是以不同方式影响这两种受体的药物。图2显示了治疗意义。

“发现的每种G蛋白偶联受体结构都有合理设计更有效药物的前景,”研究合着者Petr Popov解释说。“现在两种大麻素受体的结构已知,我们可以设计出仅针对一种受体的选择性化合物,以及同时针对这两种受体的具有所需多药理特征的药物。”

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