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研究发现细菌核糖开关中的弹簧锁机制

2019-04-19 09:20:14 • 来源：

莱斯大学和密歇根大学的科学家们发现，这项研究指出了潜在的新型抗生素药物，已经破解了一种常见但鲜为人知的细菌转换的工作方式，即在开始之前切断蛋白质的产生。

研究发现细菌核糖开关中的弹簧锁机制

许多革兰氏阳性细菌使用T-box核糖开关来调节利用氨基酸的蛋白质的产生，氨基酸是所有蛋白质的基本构建模块。Nature Communications的一项研究描述了这些开关中的一种，即枯草芽孢杆菌中的甘氨酸调节剂，通过弹簧锁机制翻转并锁定在“开”位置。使用锁定会增加使用甘氨酸(最简单的氨基酸)的蛋白质的产生。研究人员还详细说明了开关的“关闭”位置：锁定臂尖端的单个甘氨酸阻止了蛋白质的产生。

研究的共同作者，莱斯生物科学教授Edward Nikonowicz说：“T-box核糖开关很有趣，因为它们被蛋白质生产中心的分子调节或开启。”“虽然它们是在25年前发现的，但它们的运作方式并不完全清楚。通过突出其结构和动力学细节，我们希望将这些开关作为新抗生素的潜在目标。”

Nikonowicz说，新的抗生素可以帮助避免迫在眉睫的健康危机。疾病控制和预防中心预计今年抗生素耐药细菌将在美国至少杀死23,000人，如果目前的趋势得不到控制，世界卫生组织估计，到2050年，抗药性病原体将导致1000万人死亡。全世界。

像新研究中强调的T盒核糖开关对许多革兰氏阳性细菌至关重要，这类细菌包括导致结核病，坏疽，肉毒杆菌中毒，炭疽病，内心炎症和其他疾病的病原体。

T-box核糖开关位于信使RNA(mRNA)链上，是直接从细胞DNA中复制的蛋白质蓝图。在诸如动物和植物的复杂生物中，mRNA的书写或“转录”发生在称为细胞核的类似穹窿的DNA存储设施中。只有在mRNA离开金库后，才能将其信息用于或“翻译”成新的蛋白质。因为细菌没有细胞核，mRNA的“转录”和“翻译”，核糖体对mRNA的解码以产生新的蛋白质，发生在附近。

“核糖开关在许多细菌中很常见，但在人类中却不常见，使它们成为新药的诱人目标，”该研究的共同作者，密歇根大学化学，生物物理学和生物化学的Francis S. Collins大学教授Nils Walter说。 。“T-box核糖开关调节转录，即信使RNA本身的书写，但使用从翻译机器借来的锁定臂，使其成为一种独特的万能交易。”

mRNA蓝图用于构建蛋白质，生物学的主力。细胞在给定时间内使用数百万种蛋白质，但这些蛋白质中的每一种都是由相同的20个构建块组成，T-box核糖开关的氨基酸有助于在革兰氏阳性细菌中调节。为了制造蛋白质，细胞根据mRNA指令中指定的顺序首尾相连，如项链上的珠子。

甘氨酸T盒核糖开关中的锁臂触发器是另一种称为转移RNA(tRNA)的分子的一部分。细胞中有许多类型的tRNA，但每种都像一种汽车，将有效载荷传递到核糖体，蛋白质串在一起。每种类型的tRNA只能携带一种氨基酸。

在这项新研究中，Walter和Nikonowicz设计了一个实验，其中甘氨酸特异性tRNA分子，其中一些载有甘氨酸和其他载荷，将通过并随机附着在T盒核糖开关上。

“Ed的团队能够以一种不会干扰其结合的方式将荧光标记附加到tRNA上，”Walter说。“我的实验室采用了一种名为'单分子荧光显微镜'的技术来探测单个T-box核糖开关与tRNA的动态关联，无论是否附着甘氨酸货物。”

每次附着荧光标签的tRNA占据T盒核糖开关上的位置时，显微镜中出现明亮的信号。通过精确测量信号持续多长时间，以及分子停留多长时间，团队能够重建绑定速度并最终重建开关的锁定机制。

Nikonowicz说他和Walter在大约2年半前就开始了甘氨酸T-box核糖开关项目。

“甘氨酸是最简单的情况，部分是因为在T-box中有一个额外的区域可以感知其他氨基酸，”他说。“关于这个领域的作用及其运作方式存在疑问。鉴于我们已经了解甘氨酸T-box核糖开关，我想扩展这项工作，看看我们可以从其他类型的T-box中学到什么“。

Walter补充说，这项研究结果也可以在新兴的RNA纳米技术领域获得回报，科学家们正在尝试使用RNA模板进行复杂结构的精密工程。

“在活跃的锁定位置，T-box-tRNA复合物具有非常稳定的三维形状，”他说。“这些可能会被用于新型仿生结构中的超稳定环状复合物。”

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