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通过单基因缺失在小鼠中停止胰腺癌

2019-05-05 09:09:43 • 来源：

新的研究发现，在大多数胰腺癌病例中，人类同源物上调的共济失调 - 毛细血管扩张症D-互补(Atdc)基因的缺失完全阻止了小鼠肿瘤的发展。

通过单基因缺失在小鼠中停止胰腺癌

“我们发现在胰腺细胞中删除ATDC基因导致了在一个众所周知的小鼠模型中观察到的最深刻的肿瘤形成块之一，该模型被设计用于发展胰腺导管腺癌或PDA，它忠实地模仿人类疾病，” Diane Simeone，医学博士，纽约大学朗格健康的Perlmutter癌症中心胰腺癌中心主任。“我们认为这种删除可以减缓癌症的发展，而不是完全阻止它。”

这项工作今天在线发表在Genes&Development杂志上，题为“ATDC是引发KRAS诱导的胰腺肿瘤发生所必需的”。

PDA是由致癌KRAS驱动的侵袭性疾病，具有晚期诊断和治疗抗性。Simeone说，寻求更好的治疗方法尤其紧迫，因为PDA对任何主要恶性肿瘤的预后最差，并且有望在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因。

来自纽约大学医学院和密歇根大学的研究人员专注于胰腺中的腺泡细胞，这些腺泡细胞将消化酶分泌到小肠中，从而使组织受到低水平的损伤。作为回应，腺泡细胞已经进化为易于切换回类似于其高生长祖先的干细胞类型 - 这是它们与胰管细胞共有的特征。

这些细胞在获得随机DNA变化时容易发生癌变，包括已知在90%以上的胰腺癌中促进侵袭性生长的KRAS基因。

具体地，已知应激的腺泡细胞暂时经历腺泡 - 导管化生(ADM)，这是向原始细胞类型重新供应细胞的步骤。这为第二次转变为胰腺上皮内瘤变(PanIN)奠定了基础，其中细胞在正常对照下不再繁殖。

在目前的研究中，研究人员发现ATDC是KRAS驱动的ADM及其向PanIN进展所必需的。具体地，当存在ATDC基因时，突变体KRAS和其他遗传异常在100%的研究小鼠中诱导侵袭性胰腺癌，但是在缺乏该基因的相同的癌症倾向小鼠中没有一个，这表明缺乏ATDC的小鼠被保护免于发展PDA。

该研究小组通过用一种破坏胰腺组织的信号蛋白片段天青素处理它们来人工引起小鼠胰腺炎。暴露后几天ATDC基因表达增加，与腺泡细胞遗传重编程为导管细胞前体所需的时间范围一致。

进一步的实验证实，ATDC的表达触发了β-连环蛋白，这是一种细胞信号蛋白，在接受正确的触发后，激活包括SOX9基因的基因，该基因与导管干细胞的发育和侵袭性生长有关。在PDA中看到。与这项工作一致，研究人员发现，缺乏ATDC的细胞无法变成癌细胞是由于它们无法诱导SOX9表达。

作者还检测了来自12个人胰腺组织样本的ADM病变中的ATDC表达。研究小组发现它在人类ADM病变中与β-连环蛋白和SOX9一起更活跃，并且在ADM转变为人胰腺导管腺癌期间其活化进一步增加。

Simeone说，研究结果将ATDC，β连环蛋白，SOX9及其信号传导伙伴确定为设计新的治疗方法和胰腺癌预防策略的潜在目标。

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