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中断的重编程将成体细胞转化为高产量的祖细胞样细胞

2019-05-13 09:12:23 • 来源：

iPS方法的修改版本(称为中断重编程)允许用于从成体细胞产生祖细胞样细胞的高度控制，可能更安全且更具成本效益的策略。正如11月30日在“干细胞报告”杂志上所展示的那样，加拿大的研究人员将称为Club细胞的成年小鼠呼吸道细胞转化为大而纯的诱导祖细胞样(iPL)细胞群，这些细胞保留了其亲代细胞谱系的残余记忆，因此特别生成成熟的Club细胞。此外，这些细胞在囊性纤维化小鼠中显示出作为细胞替代疗法的潜力。

中断的重编程将成体细胞转化为高产量的祖细胞样细胞

“再生医学的关键路径中的一个主要障碍是缺乏合适的细胞来恢复功能或修复损伤，”多伦多大学的胸外科医生Tom Waddell表示。“我们的方法从净化我们想要的细胞类型开始，然后操纵它以给予祖细胞的那些细胞类型特征，其可以快速生长但仅产生少数细胞类型。因此，它更直接，更快速，并且批次的细胞更加纯净。“

近年来，诱导多能干(iPS)细胞作为用于移植的各种细胞类型的潜在无限来源引起了极大的兴趣。该方法涉及将从成体供体采集的皮肤细胞遗传重编程为胚胎干细胞样状态，将这些未成熟细胞生长至大量，然后将其转化为在身体不同部位发现的特化细胞类型。该方法的主要优点是能够产生用于移植的患者特异性iPS细胞，从而最小化有害免疫反应的风险。

尽管取得了显着进展，但这些方案仍受限于所需成熟细胞类型的低产率和纯度，以及未成熟细胞形成肿瘤的可能性。此外，没有适用于所有细胞类型的标准化方法，并且基于患者衍生的多能细胞的个性化疗法的开发仍然非常昂贵且耗时。“我们多年来一直致力于肺部疾病的细胞疗法，”Waddell说。“一个关键问题是如何获得正确类型的细胞和大量细胞。为了避免排斥，我们需要使用来自实际患者的细胞。”

为了解决这些问题，西奈山医院的Waddell和联合高级研究作者Andras Nagy开发了一种中断的重编程策略，这是iPS方法的修改版本。研究人员开始对从小鼠中分离的成年俱乐部细胞进行遗传重编程，瞬时表达四种iPS重编程因子，但在达到多能状态之前早期中断该过程，以产生祖细胞样细胞，其更致力于特定谱系和显示出比多能细胞更多的受控增殖。

“重编程过程以前被认为是一个全有或全无的过程，”Waddell说。“我们很惊讶它可以通过用于激活重编程因子的药物的时间和剂量来微调。这很有意思，因为它提供了很多控制机会，但它确实意味着我们有很多工作为了做到这一点。“

研究人员表明，所产生的Club-iPL细胞不仅可以产生Club细胞，还可以产生其他呼吸道细胞，如分泌粘液的杯状细胞和产生CFTR蛋白的纤毛上皮细胞，这种细胞在囊性囊肿患者中发生突变纤维化。当将Club-iPL细胞施用于CFTR缺陷型小鼠时，将细胞掺入呼吸道内衬的组织中并部分恢复肺中CFTR的水平而不诱导肿瘤形成。理论上，该技术可以应用于几乎任何可以分离和纯化的细胞类型，并且利用现有技术已经可以从大多数器官中分离高度纯化的成体细胞群。

“要创建用于细胞治疗的特化细胞类型，只需要插入基因(或使用非转基因方法)，然后测试每种细胞类型和每位患者所需的药物剂量和时间，因此它应该相对可扩展与使用每个患者自身细胞的其他方法相比，成本较低，“Waddell说。“其他实验室应该很容易使用类似的方法。”

这组作者说，该方法可用于各种再生医学实践，包括细胞替代疗法，疾病模型和人类疾病的药物筛选。但临床翻译还有很长的路要走。对于他们自己而言，研究人员计划用其他细胞类型(包括人类细胞)测试这种方法。他们还将尝试确定是否有安全的方法将这些细胞植入人体肺部。“这项研究是原则的证明，这种概念最终可能在人类中使用的方式可能会有所不同，并且在人类尝试这种概念之前还需要很多年，”Waddell说。

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