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发现丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂取得新进展

2019-07-12 14:08:03 • 来源：

上海药物研究所(SIMM)和华东理工大学的科学家共同在发现针对癌症代谢的抗癌药物方面取得了新的进展。该研究小组发现了第一种针对线粒体丙酮酸脱氢酶激酶(PDK，PDHK)的共价抑制剂，这是一种严格调节癌细胞中糖酵解代谢的分子开关，并证明了其在癌症治疗中的前景。

发现丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂取得新进展

癌细胞具有高有氧糖酵解的独特代谢特征，也称为“Warburg效应”，其描述了即使在氧气存在下葡萄糖转化为乳酸的现象。有氧糖酵解通过提供必需的ATP产生，产生生物合成的前体和提供抗氧化防御的还原当量，赋予癌细胞显着的生长优势，并且已被公认为癌症的标志。线粒体丙酮酸脱氢酶激酶(PDK，PDHK)作为分子开关起作用，减少线粒体呼吸并增强癌细胞中的有氧糖酵解。PDK是有氧糖酵解途径中最广泛研究的抗癌靶标，但大多数抑制剂仍处于早期临床前研究和缺乏治疗潜力。

为了探索针对PDK的治疗机会，来自SIMM和华东理工大学的科学家共同发现了第一种被称为JX06的共价PDK抑制剂，该抑制剂在有氧糖酵解高度依赖性癌症亚群中表现出显着的抗PDK1效力和有希望的抗癌活性。 。该机制涉及先前未被认可的半胱氨酸，其通过影响ATP结合口袋而影响PDK1的酶活性。该研究还确定了与该半胱氨酸残基相邻的疏水口袋，这为小分子接近半胱氨酸进行化学修饰提供了场所。这些发现为合理设计PDK共价抑制剂提供了可能性。

这项研究还解决了一个长期难题，即是否存在一些对糖酵解抑制更敏感的癌症子集。该研究表明，细胞系内在的葡萄糖代谢状态不同，并确定了它们对PDHK抑制的反应性。细胞外酸化率(ECAR)与氧消耗率(OCR)的比率可用于对对糖酵解抑制敏感的癌症亚组进行分层，并可促进代谢调节药物向治疗益处的转化。该发现发表于Cancer Research(2015年10月19日在线)。

这项工作得到了国家自然科学基金和中国科学技术部的支持。

抽象：

丙酮酸脱氢酶激酶PDK1(PDHK1)是一种代谢酶，负责将葡萄糖代谢从线粒体氧化转换为癌细胞中的有氧糖酵解，这是恶性肿瘤的一般标志，称为Warburg效应。在此我们报道了JX06作为细胞中PDK1的选择性共价抑制剂的鉴定。基于识别与PDK1酶的ATP袋相邻的疏水口袋，JX06与保守的半胱氨酸残基(C240)的巯基形成二硫键。我们对JX06机制的研究表明，C240处的共价修饰通过范德瓦尔斯力诱导R286处的构象变化，从而阻碍ATP进入其结合口袋并进而损害PDK1酶活性。值得注意的是，对糖酵解具有较高依赖性的细胞对PDK1抑制更敏感，反映促进细胞氧化应激和细胞凋亡的代谢转变。我们的研究结果提供了新的机制见解，包括如何通过共价修饰C240残基来治疗靶向PDK1。

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