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抗生素损害肺部微生物支持的抗病毒防御机制

小鼠研究表明,抗生素的使用如何使肺部容易感染流感病毒。由弗朗西斯·克里克研究所的科学家领导的研究发现,肠道细菌在驱动肺内层非免疫细胞中的干扰素(IFN)信号传导中起着重要作用,有助于维持抵抗流感感染的第一道防线。因此,虽然大约80%的健康肠道菌群小鼠在感染流感病毒后可以存活,但是如果用抗生素进行预处理,只有大约三分之一的动物可以存活。

抗生素损害肺部微生物支持的抗病毒防御机制

“这项研究表明,不当使用抗生素不仅会增强抗生素耐药性,并抹去肠道中有用和有保护作用的标志,而且还可能使您更容易受到病毒感染,”领导该小组的Andreas Wack博士解释说。弗朗西斯·克里克研究所的研究。“我们发现抗生素可以消灭早期的流感抵抗力,为进一步的证据表明它们不宜轻易服用或开处方。”研究人员在Cell Reports的一篇名为《微生物基质驱动肺间质的滋补干扰素信号》中报告了他们的发现。细胞保护免受流感病毒感染。”

这组作者写道,1型干扰素(IFNα/β)信号传导在抵抗病毒感染的免疫防御中起着核心作用。“超过60年的研究已经确定了I型干扰素(IFNα/β)对人类健康的至关重要性,因为它诱导干扰素刺激基因(ISG)的转录,该基因编码具有各种抗病毒功能的蛋白质。”

但是,必须严格控制IFN的活性,因为有证据表明,过量生产IFN会导致严重疾病。这在具有导致高干扰素产生的遗传变异的个体中可见。尽管它们可以增强针对病毒的免疫反应,但它们也可能显示出慢性自发炎症的迹象。人体如何才能维护IFNα/β信号的正确平衡,以最大程度地提高抗病毒保护,同时最大程度地减少过度炎症,目前尚不清楚。IFNα/β调节的一种机制是细胞表面干扰素IFNα/β受体(IFNAR1)表达的瞬时下调,尽管如作者所述,“这种宿主策略在病毒感染中的重要性尚未确定。”

为了尝试回答这个问题,研究小组研究了携带干扰素受体基因突变(Ifnar1 SA)的小鼠,这意味着它们无法下调IFN受体IFNAR1,因此表现出增强的IFN信号传导。发现这些动物比对照动物对流感病毒感染更具抵抗力,并且表现出更少的体重减轻,感染后八小时病毒基因表达降低,两天后流感病毒复制减少。这种对感染的早期控制意味着不必进一步提高IFNα/β信号传导和抗病毒免疫反应,因为该病毒无法立足。“…我们在Ifnar1 SA感染后48小时发现IF​​N蛋白水平降低了,但没有增加作者说。进一步的测试表明,“ 因此,我们在感染流感病毒的小鼠中的Ifnar1 SA 中发现的免疫反应降低是直接导致感染8个小时后病毒载量降低的直接结果。”

有趣的是,在经过抗生素预处理2至4周的动物中,基线IFNα/β信号增强的保护作用减弱了。测试表明,抗生素暴露导致肺基质细胞而非免疫系统细胞中的IFNα/β信号降低。但是,给予经抗生素治疗的小鼠粪便移植后,可逆转抗生素引起的对流感病毒感染的敏感性,这提示肠道菌群在控制IFN信号传导中起一定作用。为了进一步证实肠道菌群确实负责观察到的基线ISG表达变化,我们通过管饲法(粪便移植[FT])用对照小鼠的粪便材料处理了抗生素暴露的小鼠。这种治疗逆转了抗生素诱导的ISG在肺间质细胞中的减少。”

Wack评论道:“我们惊讶地发现,衬在肺部的细胞而不是免疫细胞是由微生物群引起的早期流感抵抗的原因。” “以前的研究集中在免疫细胞上,但是我们发现衬里细胞对于感染的关键早期阶段更为重要。它们是病毒可以繁殖的唯一场所,因此它们是抗击流感的关键战场。肠道细菌会发出信号,使肺内的细胞保持准备状态,从而阻止病毒如此迅速地繁殖。

值得注意的是,在干扰素激活的基因中,有小鼠基因Mx1,它与人MxA基因相当。该抗病毒基因产生可以直接干扰流感病毒复制的蛋白质。尽管经常在免疫细胞中进行研究,但研究人员发现,微生物群驱动的干扰素信号还可以使肺内衬中的抗病毒基因保持活跃,从而有助于防止病毒在肺中获得牵引力。

免疫细胞需要大约两天的时间才能做出反应,在这段时间内病毒在肺内壁繁殖。感染后两天,用抗生素治疗的小鼠的肺部病毒增加了五倍。面对这一更大的威胁,免疫反应更加强烈和更具破坏性,导致更严重的症状和更差的结果。”

这些发现支持以前的研究,表明使用口服抗生素治疗的小鼠更容易受到包括A型流感在内的病毒感染的侵害。尽早控制感染,并在感染后期增强免疫细胞的功能。” Wack指出。综上所述,我们的发现表明,肠道细菌有助于将非免疫细胞保留在体内其他部位,以备攻击。可以更好地保护它们免受流感的侵袭,因为当病毒到达时,抗病毒基因已经开启。因此,当病毒感染已准备好的生物时,在战斗开始之前它几乎已经消失了。相比之下,如果没有肠道细菌,则直到免疫反应开始之前,抗病毒基因才会出现。

作者说,他们的结果支持在治疗抗生素患者时保持谨慎。他们写道:“在2000年至2015年之间,据信全球抗生素消费量增加了65%,其中很大一部分可能与对污染和病毒性疾病的不当治疗有关。” Wack继续说:“我们的结果表明,由于上皮细胞的抗病毒耐药性降低,不恰当地使用口服抗生素可能使患者更容易患上更严重的流感。”该发现也对农业产生了影响。“这可能不仅与人类有关,而且与牲畜也有关,因为全世界许多农场都在预防性地使用抗生素。迫切需要在这些环境中进行进一步研究,以了解这是否使它们更容易受到病毒感染。”

该小组计划继续对微生物群驱动的抗病毒耐药性的起源和机制进行调查。Wack指出:“先前的研究表明,肺基质细胞中微生物群驱动的信号可能起源于肠道或肺。” “但是,在本文介绍的工作中,粪便移植实验的结果强烈表明肠道参与了这种作用。我们很想了解从肠到肺的信号的确切性质,我们正在研究几种假设。”

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