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研究体内转录因子的经验驱动活性的新方法

2019-12-31 14:39:34 • 来源：

大脑适应能力强。神经元的连接不断变化，这取决于人们的日常生活体验。新的记忆，学到的信息和新技能激发了这个动态过程，导致神经回路的持久变化。俗话说，经验是最好的老师，对大脑而言，这是不正确的。

研究体内转录因子的经验驱动活性的新方法

除了学习和记忆外，诸如听音乐或欣赏壮丽景色之类的感觉体验对大脑也有类似的影响。传入的感觉信息激活皮层中的神经元，根据经验，导致电路的长期修改。这个过程称为“依赖于体验的可塑性”，这是大脑由于独特的个人生活经历而发育不同的原因的一部分。

但是，大脑如何将相对较短的神经元活动转化为由感觉体验驱动的长期变化?关键在于称为活性依赖性转录因子的专门蛋白质。响应神经元活动，这些因子激活细胞内的基因，从而将快速进入的信号转译为缓慢，持久的变化。尽管活性依赖性转录对发育和长期可塑性具有明显的重要性，但以前不可能直接监测转录因子的活性。这主要是由于缺乏可用于研究在完整的活脑中发生的神经元活动与转录因子激活之间的相互作用的工具。

在最近在Neuron上发表的一项研究中，佛罗里达州马克斯普朗克神经科学研究所(MPFI)Yasuda实验室的科学家设计并开发了新颖的生物传感器，可以同时研究感觉诱发的神经元活性和转录因子动力学。通过将双光子钙成像的专门技术与双光子荧光寿命成像(2pFLIM)结合起来，科学家现在能够以单细胞分辨率研究转录因子在活脑中的功能。

Yasuda实验室研究员兼该论文的主要作者Tal Laviv博士解释说：“大脑中的转录因子活性不是一成不变的，它是一个非常动态的过程，可能会在感官体验后的几小时到几天内发生。”纸。“研究这些蛋白质的传统方法涉及在单个时刻冻结脑组织。因此，尽管这些方法可以告诉您某个因子是否被激活，但它们并不善于捕捉经验如何随着时间改变转录因子的活性。我们想开发一种新的方法来研究这个过程在活着的大脑中实际上是如何发生的，并且我们选择研究CREB是因为它在可塑性，学习和记忆方面的强大参与。”

MPFI科学家首先创建了灵敏且特异的2pFLIM生物传感器，旨在报告cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的直接活性。研究小组使用腺相关病毒策略(AAV)将其新生成的传感器包装起来，然后在小鼠体感皮层内的一组神经元中表达它们。已知环境的变化会激活该大脑区域，作为响应，内部的神经元会调节包括CREB在内的众多信号分子。但是，对于环境变化后CREB激活的时间动态知之甚少。该团队使用2pFLIM CREB传感器，在小鼠经历了丰富的环境的同时，长期监测了同一神经元群体中的CREB活性。丰富的环境导致CREB总体活动显着增加。有趣的是，当将小鼠从富集环境中移出一段较长的时间后，CREB活性恢复到正常水平，表明作为持续活动驱动力的感觉体验。

接下来，MPFI科学家试图揭示感官体验和神经元激活如何影响活脑的CREB活动。为此，研究小组表示了CREB传感器和神经元活动传感器(钙传感器)在小鼠的视觉皮层中。先前的研究表明，当小鼠暂时被剥夺视觉刺激并置于黑暗的环境中时，视觉皮层的神经元可塑性增加。在这项新研究中，视觉皮层神经元在呈现视觉刺激的黑暗饲养小鼠中成像。单个细胞中的钙和CREB动态都同时进行了长时间成像。结果揭示了视觉皮层中CREB活性的动态调节：与正常光照/黑暗条件下饲养的小鼠相比，黑暗饲养的小鼠显示出视觉诱发的CREB水平显着增加。另外，在黑暗饲养的小鼠中，CREB活性水平维持了至少一天的时间。

这种独特的方法将来可以广泛应用于许多不同类型的转录因子，并且将提供前所未有的机会来揭示大脑中依赖于经验的可塑性的转录动力学。

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