北卡罗莱纳大学医学院的研究人员发现异染色质的主要发育功能 - 染色体中发现的一种紧密DNA包装形式 - 很可能抑制病毒样DNA元素的活动，称为转座子或“跳跃基因”，否则它们可以复制和粘贴他们自己在整个基因组中，潜在地破坏重要基因，并导致癌症和其他疾病。

这项发现在Genes&Development网站上发表，阐明了细胞生物学这一基本特征的作用，并增加了对异染色质形成的不同步骤的科学认识。这些步骤的中断与许多疾病相关，包括许多癌症。剖析细胞用于构建异染色质的机制将有助于科学家在治疗上针对这些疾病中受影响的步骤，例如致病转座子如何在细胞中变得活跃。

“抑制转座子动员对于维持基因组稳定性是必要的，我们现在认为这种抑制可能是异染色质的主要发育功能，而不是控制基因表达和细胞增殖的作用，”生物学教授Robert Duronio博士说。和遗传学以及该研究的资深作者。“这一发现非常出乎意料。”

基本上，染色质是DNA包装在细胞内时所采取的假脱落结构。两种广泛形式的染色质是常染色质，通常被认为是允许基因活性和蛋白质编码的松散结构; 和异染色质，一种更紧密，更密集的DNA包装主要是为了抑制基因活性。最严重和最稳定的异染色质形式，称为组成型异染色质，主要存在于染色体的狭窄区域，染色体是细胞分裂过程中染色体运动的重要区域。

尽管各种功能归因于异染色质，但这些功能并不容易通过确定性实验来证实。标准实验方法是观察当异染色质形成被阻断时会发生什么，但是触发异染色质形成的过程难以精确阻断。

目前的模型认为，当一个名为组蛋白H3的蛋白质在一个关键位点被化学修饰 - 或甲基化 - 时，会形成异染色质。原则上，用在关键位点不能甲基化的突变体形式替换正常组蛋白H3基因将阻止异染色质形成并且是当前模型的重要测试。然而，在实践中，实际上不可能在诸如实验室小鼠的高等动物中进行该实验。

“小鼠和人类在不同的染色体上有三个不同的组蛋白基因簇，因此在这些不同的位点创建遗传操作非常困难，特别是因为在那些组蛋白基因簇中还有其他必需基因，”Taylor JR Penke说。他是Duronio实验室的研究生，也是该研究的第一作者。

幸运的是，另一种标准实验动物果蝇果蝇具有更多可靶向的组蛋白基因。

“我们想要改变的组蛋白H3基因聚集在果蝇基因组中的一个位置，在簇中没有其他必需基因，因此它们可以立即被移除并用突变组蛋白H3基因取代，”Penke说。

对于这项新研究，Penke，Duronio和他们的同事使用了他们去年开发的先进的果蝇遗传平台，用不允许引发异染色质形成的甲基化的突变体形式取代这些组蛋白H3基因。

第一个惊喜是果蝇突变体在成年之前并未全部死亡; 大约2%幸存下来。在幸存的苍蝇中，染色体中异染色质的迹象急剧下降，特别是在组蛋白H3甲基化蛋白通常浓缩的情况下。此外，尽管人们长期以来一直认为异染色质调节基因活性，但UNC的科学家们发现突变体中的基因表达基本上没有变化，即使在DNA的异染色质包装松弛的地区也是如此。

然而，突变体有一个很大的变化。它们的染色体区域通常是强异染色的，显示出转座子活性的跳跃。这些DNA元素 - 其进化起源不明显但构成植物和动物基因组的大部分 - 具有类似病毒的倾向，通过将自己从原始位置剪掉并重新插入基因组中的其他位置来制造自身的拷贝。随着转座子活性的增加，研究小组发现一个关键的反转座子防御机制被激活的迹象。也就是说，piRNA转录物的水平 - 与转座子结合以阻断其活性的小RNA分子的前体 - 急剧增加。

尽管转座子在某些情况下被认为对宿主有益，但它们显然会造成伤害。Duronio，Penke及其同事怀疑果蝇突变体中98%的死亡率和其后存活苍蝇的高死亡率主要是由于转座子插入基因组并破坏关键基因的影响。

“似乎组蛋白H3甲基化的主要作用是触发这种类型的异染色质，这是为了防止转座子跳过并拧紧基因组，”Duronio说。

人类组蛋白H3基因与果蝇中的基因非常相似，表明尽管苍蝇与人类之间存在进化鸿沟，但它们的功能基本上得到了保护。这表明果蝇是研究人类组蛋白功能的良好模型。

更好地了解基因组通常如何从转座子中保护自己应该有助于科学家更好地处理转座子相关疾病。转座子可以直接触发细胞中的癌变化，例如，通过破坏肿瘤抑制基因或通过导致DNA断裂使大部分染色体不稳定。许多其他疾病(包括血友病)的病例与转座子对重要基因的破坏有关。

“在胚胎和胎儿发育过程中，通常会有高保真的基因组复制，这是抑制癌症和其他疾病的重要机制。通过这些研究，我们了解异染色质在这方面的作用， “Duronio说，他也是UNC医学院研究的副主任。

他的实验室计划跟进对果蝇组蛋白基因的进一步研究，特别是一组略微不同的组蛋白H3家族基因，这些基因存在于主要群集之外，并且似乎在组成型异染色质之外具有作用。