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用于有效抑制人ATP-柠檬酸裂解酶的变构机制

2019-04-04 09:11:13 • 来源：

ATP-柠檬酸裂合酶(ACLY)是中心代谢酶，并催化柠檬酸盐和辅酶A(CoA)的的ATP依赖性转化成草酰乙酸和乙酰辅酶A1，2，3，4，5。乙酰-CoA产物为脂肪酸代谢关键6，7，胆固醇的生物合成8，和乙酰化和蛋白质的异戊烯化9，10。

目前已在ACLY相当大的兴趣作为抗癌药物的目标，因为许多癌细胞取决于其活性增殖2，5，11。ACLY也是针对血脂障碍和肝性脂肪变性的靶，与当前阶段3次临床试验中的化合物4，5。

已经报道了许多ACLY抑制剂，但其中大多数具有弱活性5。在这里，我们报告了一系列低纳摩尔，人类ACLY小分子抑制剂的发展。我们还通过冷冻电子显微镜确定了与这些抑制剂之一(NDI-091143)复合的全长人ACLY同型四聚体的结构，其揭示了意想不到的抑制机制。

该化合物位于柠檬酸盐结合位点旁边的变构的，主要是疏水的空腔中，并且需要酶的大量构象变化，间接破坏柠檬酸盐结合。观察到的结合模式由这些化合物的结构 - 活性关系支持并解释。该变构位点极大地增强了ACLY的“可药性”，并且代表了开发新的ACLY抑制剂的有吸引力的目标。

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