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大脑发育中的基因突变导致罕见遗传疾病的发现

2019-04-27 14:38:46 • 来源：

参与大脑发育的基因突变导致由麦吉尔大学和CHU Sainte-Justine研究中心的研究人员领导的国际团队发现了两种新的神经发育疾病。

大脑发育中的基因突变导致罕见遗传疾病的发现

在医生无法诊断为什么来自魁北克市的两个兄弟姐妹出现癫痫发作和神经发育缺陷之后，出现了关于罕见疾病的第一个线索。绝望之下，孩子们的家人向蒙特利尔道格拉斯心理健康大学研究所的Carl Ernst寻求答案。

恩斯特也是麦吉尔精神病学系的教授，他的团队使用来自幼儿的收获的皮肤细胞并“重新编程”他们以假设干细胞样状态诱导的多能干细胞(iPSC)。通过从iPSC制作神经元并将它们与健康个体进行比较，研究人员发现它们没有正常发育。经过进一步调查，他们发现了一个潜在的罪魁祸首：该家族携带ACTL6B突变 - 一种与神经元发育有关的表观遗传调节因子。

大约在同一时间，来自CHU Sainte-Justine研究中心的医学遗传学家Philippe Campeau博士也在研究两个家族中发现的ACTL6B突变，这是他的同事Jacques Michaud博士和Elsa Rossignol博士领导的癫痫基因组研究的一部分。 。在免疫学和癌症研究所的ACTL6B专家Julie Lessard的帮助下，Campeau博士正在绘制ACTL6B突变如何影响蛋白质相互作用的图谱。在听到恩斯特教授关于他在ACTL6B上的工作的演讲之后，也是蒙特利尔大学教授的坎波认识到他们正在研究相同的突变，因此研究人员决定联手研究这种疾病。

通过与10多个国家的同行接触，他们很快在全世界发现了类似的孤立案例。

“当我们知道我们正在研究一种新发现的遗传性疾病时，”恩斯特实验室的博士生斯科特贝尔说，他是“美国人类遗传学杂志”一项新研究的主要作者，详细介绍了研究结果。

当他们确定患有ACTL6B突变的患者时，研究人员注意到他们被分为两个不同的组。第一个 - 在ACTL6B中具有隐性突变(该基因的两个拷贝都受到影响) - 患有癫痫和神经发育问题。第二组 - 只有一个具有突变基因的拷贝 - 也存在神经发育问题，但没有发作癫痫发作。他们还表现出Rett综合征中出现的语言延迟和手部刻板印象(由另一个表观遗传调节因子的突变引起)。

“这非常令人惊讶，”Campeau博士的研究助理Justine Rousseau说道，他进行了蛋白质相互作用研究。“它提供了非常有力的证据，表明实际上有两种独立的神经遗传疾病由同一基因ACTL6B的突变引起。”

由于新的研究工具，如iPSC和CRISPR基因编辑技术，该研究表明，ACTL6B突变导致其他对树突发育很重要的基因失调，神经元的分支投射对脑细胞之间的通信至关重要。

恩斯特说，他们的工作具体证明，新技术使科学家们更容易研究罕见和神经发育疾病。

“我们对这项工作感到非常高兴，因为患有这种疾病的家庭第一次有办法了解影响他们的问题，”恩斯特说。“我们使用的工具还提供了ACTL6B在大脑发育中起关键作用的进一步证据，这需要进一步研究。”

这项研究由魁北克省政府，印度尼西亚政府，墨西哥国家科学技术委员会，MITACS，加拿大基因组和GénomeQuébec，AMED，MEXT，JST，MHLW，武田科学基金会和加拿大卫生研究院。

“ACTL6B的突变导致神经发育缺陷和癫痫，并导致人类神经元中树突的丧失，”Scott Bell等人发表在“美国人类遗传学杂志”上。

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