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白细胞减少症的病因及发病机理

（一）骨髓损伤：

1.药物引起的损伤：抗肿瘤药物和免疫抑制剂都可直接杀伤增殖细胞，药

物抑制或干扰粒细胞核酸合成，影响细胞代，阻碍细胞分裂。药物直接的毒性作

用造成粒细胞减少与药物剂量相关。其它多类药物亦可有直接的细胞毒性或通过

免疫机制使粒细胞生成减少。

2.化学毒物及放射线：化学物苯及其衍生物、二硝基酚、砷等对造血干细胞

有毒性作用，X线和中子能直接损伤造血干细胞和骨髓微环境，造成急性或慢性

放射损害，出现粒细胞减少。

3.免疫因素：自身免疫性粒细胞减少是自身抗体、T淋巴细胞或自然杀伤细

胞作用于粒系分化的不同阶段，致骨髓损伤,粒细胞生成障碍。常见于风湿病和

自身免疫性疾病时。

4.全身感染：细菌感染如分支杆菌（特别是结核杆菌）及病毒感染如肝炎病

毒等。

5.异常细胞浸润骨髓：癌肿骨髓转移、造血系统恶性病及骨髓纤维化等造成

骨髓造血功能的衰竭。

6.细胞成熟障碍——无效造血：如叶酸和维生素B12缺乏，影响DNA合成，

骨髓造血活跃，但细胞成熟停滞而破坏于骨髓。某些先天性粒细胞缺乏症和急性

非淋巴细胞白血病、骨髓异常增生综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿也存在着成

熟障碍，而致粒细胞减少。

（二）周围循环粒细胞分布异常

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释放入外周血的粒细胞部分进入血液循环中，称为循环池。另一部分附着

于血管皮细胞表面及血管外的组织中，称为边缘池，约一半进入边缘池。在疟疾、

病毒血症、全身感染、溶血等情况下，粒细胞过多附着于毛细血管壁，致循环池

中中性粒细胞数量减少，称为“假性粒细胞减少”。血液透析时，中性粒细胞滞

留于肺血管，也造成粒细胞减少。注射肾上腺素或应激状态下，粒细胞可由边缘

池迅速转入循环池，使粒细胞计数明显增高。全身感染下可引起急性或亚急性的

获得性假性粒细胞减少反应，随着治疗和感染的控制粒细胞计数可恢复正常。

（三）血管外组织的粒细胞需求增加，消耗加速

粒细胞在血管一般仅逗留数小时，即移游至血管外进入组织，执行其防御病

原体及清除废物的功能，约1－2天死亡。在细菌、病毒、真菌或立克次体感染、

过敏反应等情况下，受粒细胞集落刺激因子（GM-CSF、G-CSF）、黏附分子、趋

化因子IL-8和IL-1的调节，粒细胞的生成增加，从骨髓释放的和进入组织的粒

细胞增多，且吞噬作用和杀菌活性增加。然而在严重感染时，机体对上述体液因

子缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上的黏附分子（CD11/CD18等）和血管皮

细胞上的黏附分子（ICAM-1）被炎症介质所激活，使粒细胞易于黏附于血管壁并

迁移至组织，最终仍可使血液中粒细胞短暂地减少。自身免疫性粒细胞减少和脾

功亢进患者粒细胞减少的主要原因是粒细胞的破坏和消耗增加，超过了骨髓生成

粒细胞的能力。

（四）混合因素

临床上上述三类白细胞减少常混合存在，宜注意分析。

临床需考虑因素：

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一、毒物及射线接触史：（苯中毒）制鞋业打工、油漆工、农药、油漆、装

潢业、放射线等

二、药物史：常用的可引起白细胞减少症的药物

1.抗肿瘤药如氮芥、马利蓝、环磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、

阿霉素、自力霉素、羟基脲等等，抗肿瘤药最常见的毒性反应是白细胞减少症，

在肿瘤细胞被杀伤的同时，正常的组织细胞也受到损伤，严重者可引起再生

障碍性贫血。

2.抗感染药：

（1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素，它们对骨髓的造血功能有抑制作用，

不仅可以引起白细胞减少症，还可以引起再生障碍性贫血。其他如四环素、多粘

菌素类、链霉素偶而也可引起白细胞减少。

（2）磺胺类：如复方新诺明、水酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。

（3）抗结核药，如异烟肼、异烟腙、利福平、氨硫脲、对氨水酸。

（4）抗疟药，如奎宁、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。

3.免疫抑制剂如硫唑嘌呤、雷公藤等。

4.抗心率失常药如普鲁卡因酰胺、心得安、奎尼丁。

5.抗高血压药如利血平、肼苯达嗪、甲基多巴、开博通。

6.抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑等可引起

白细胞减少症，一般发生在用药后的头几个月，如及时停药，多在1~2周恢复，

故在用药期间要定期检查血象。

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7.解热镇痛药：氨基比林，安乃近、APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白

细胞减少症，多与服用剂量较大，时间较长有关。

8.抗风湿药如保太松、消炎痛、布洛芬、金盐、青霉胺。

9.抗惊厥药如苯妥英钠、二甲双酮、苯巴比妥、卡马西平。

10.抗精神病药如、三环类抗抑药，氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪都可

以引起白细胞减少，以氯丙唪的发生率较高，约为万分之七，若及时停药，多数

可以恢复。

11.抗糖尿病药如甲苯磺丁脲（D860）。

12.利尿药如汞剂、双氢克尿塞、利尿酸。

13.其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胃复安、α和γ干扰素、别嘌

呤醇。

调查病例中，中枢神经系统用药、抗微生物药、激素及调节分泌功能药致ADR发生率居前

3位，中枢神经系统用药、抗微生物药引起的ADR共162例，分别占总例数的27．97％和24．12％，

这与中枢神经系统用药、抗微生物药种类多、应用围广、用药频率高有关。从本文统计结果来看，

引发ADR位于前10位的药分别是甲巯咪唑、氯氮平、硫唑嘌呤、噻氯匹定、利培酮、环丙沙星、

丙硫氧嘧啶、卡托普利、头孢呋辛钠、雷公藤总苷。尤其是抗甲状腺药甲巯咪唑与抗精神失常药

氯氮平，分别占总例数的14．80％和10．61％。在ADR致死病例中位居前2位的仍是氯氮平和

甲巯咪唑。由中药制剂引起的ADR有15例，占总例数的4．82％，位居第5位，且有1例是由

药物导致粒细胞缺乏、急性。肾功能衰竭而死亡。近年来，中成药新制剂、剂型不断涌现，中药

制剂的ADR发生亦随之增多，由此提示人们须加强对中药ADR的监测和研究。

一项报导中，103例患者中药物性白细胞减少症者27例。解热镇痛药12例，药物为安乃近、去

痛片、安痛定、阿司匹林、速效伤风胶囊。另外一项研究，发现180例白细胞减少症病因中药

物引起有22例。

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三、感染：很多感染性疾病可引起血细胞减少，如伤寒、病毒感染、支原体

肺炎、传染性肺炎、粟粒性肺结核等。

尤其注意的是：

1．肝炎病毒感染：103例中肝病致白细胞减少11例。乙肝9例，丙肝2例。慢性病毒性

肝炎患者，病毒不仅存在于肝细胞，骨髓细胞也有病毒，可抑制骨髓造血。在肝硬化

特别是伴有脾肿大者更易出现。

2．结核感染：103例中结核感染致白细胞减少3例。

3．其他：上呼吸道感染常见，另外，反复发生慢性炎症，如扁桃腺炎、盆腔炎、泌尿系

感染，由于长期低程度的炎性反应，造血负性调节因子增加，皮细胞活化，致使白细胞

生成减少，黏附和移出血管外加速，而使白细胞降低。治疗时应去除慢性感染灶。报导肺炎克

雷伯杆菌败血症6例发生粒细胞减少，感染控制后，白细胞均恢复正常。

四、造血系统疾患：如急性白血病、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、脾

功能亢进、再生障碍性贫血等，维生素B12或叶酸缺乏等。

五、分泌疾患：甲亢、肾上腺皮质功能减退

Graves病在发病过程中或抗甲状腺药物治疗时均可出现粒细胞减少，甲亢治疗前出现的粒

细胞减少或缺乏可能与免疫因素有关，免疫功能紊乱导致抗白细胞抗体产生，该抗体可破坏骨髓

各阶段幼稚细胞并抑制粒系定向干细胞(CFu—G)的生长和成熟，导致白细胞尤其是粒细胞减少。

六、结缔组织病：系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、Felty综合征、干

燥综合征、脂膜炎等。也可见于慢性自身免疫性肝炎、克罗恩病(Crohn病)、

结肠炎等。

七、肿瘤：尤其是骨髓转移者。

实验室检查

1.血象

2.骨髓

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骨髓象：一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍。有的粒细胞有空

泡、中毒颗粒及核固缩等退行性变。骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外，还可

明确有无肿瘤细胞转移。

骨髓活检：对骨髓纤维化、骨髓转移癌、淋巴瘤等有重要价值。骨髓检查可

帮助MDS的鉴别诊断。

骨髓培养：体外CFU-GM集落培养，可了解骨髓增生活性、骨髓中性粒细

胞储备，帮助鉴别药物直接毒性作用或是免疫因素抑制粒细胞生成。

3.粒细胞边缘池的检查：

方法有几种，如用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查，结果确切，

但受条件限制，难广泛开展。皮下注射肾上腺素0.3mg，中性粒细胞从边缘池进

入循环池，持续20-30分钟，正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5-2.0×109

／L，若超过或增加一倍，提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。

4.粒细胞储备的检查：

方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品，如毒素、肾上腺皮质激素

等，测定用药前后粒细胞上升情况，以了解骨髓的储备功能。常用的方法有口服

强的松40mg，5小时后查外周血，若中性粒细胞升高值超过2×109／L，或静

脉注射氢化考的松200mg，3~4小时后外周血中性粒细胞升高值超过5×109／L，

则提示骨髓储备功能良好。反之考虑骨髓储备功能减低。

5.白细胞凝集试验和血溶菌酶及溶菌酶指数：溶菌酶升高提示粒细胞减

少或缺乏是因破坏过多所致，溶菌酶正常或减低示粒细胞生成减少。是检测是否

有粒细胞破坏过多的方法，但有假阳性出现。通过以上方法，将粒细胞减少按动

力学分类，给治疗提供参考意见。

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6．其他：抗中性粒细胞抗体测定;帮助识别是否为免疫性粒细胞减少。自

身抗体测定、甲功测定等。

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