2019艾滋病患者隐球菌感染筛查浙江省专家共识（全文）

隐球菌感染是艾滋病相关死亡最常见的原因之一。早期筛查发现隐球菌感

染，提前进行抗隐球菌治疗，可明显减少艾滋病患者的病死率。我们组织

相关专家制订了本共识。本共识推荐：(1)CD4＋T淋巴细胞数<200个/μ

L的艾滋病患者应进行隐球菌抗原筛查；(2)侧向免疫层析法为艾滋病患者

隐球菌感染筛查的首选方法；(3)血隐球菌抗原筛查阳性的艾滋病患者需进

行脑脊液隐球菌抗原检测；(4)有条件的地区可开展血隐球菌抗原定量检

测；(5)无症状的隐球菌抗原血症的艾滋病患者建议进行抢先的氟康唑抗隐

球菌治疗；(6)血隐球菌抗原阳性，同时脑脊液隐球菌抗原阳性、隐球菌败

血症、肺隐球菌病和其他部位隐球菌病的艾滋病患者，需按相关指南进行

规范抗隐球菌治疗。

隐球菌感染是艾滋病患者最常见的机会性感染之一。艾滋病患者合并

隐球菌感染时，与普通人相比，无论在发病率、临床表现还是预后，都

存在较大差异。近年来，隐球菌感染的筛查方法有了较大改进，隐球菌抗

原筛查已被写入多部艾滋病诊治指南，多项多中心、大样本的临床研究对

此进行了临床经济学评价[1,2,3]。但我国尚缺乏艾滋病患者隐球菌感染筛

查规范，因此我们组织有关专家制订了本共识，供各位同道参考。

1隐球菌感染筛查的意义

近年来，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者逐年增加。根据联合国艾滋病

规划署(UNAIDS)统计，至2017年，全球HIV感染者约3690万(3011

万～4039万)，2017年艾滋病相关死亡人数约为94万(67万～130万)。

HIV感染者中，7.1%～19.0%伴有隐球菌感染[4,5,6,7]。我国HIV感染者

尚缺乏隐球菌感染完整的流行病学数据，但从1986至2006年发表的文

献看，我国隐球菌感染者数量在逐年攀升[8]，据文献报道，我国HIV感

染者中隐球菌抗原阳性率为9.8%～62.3%，各地报道差异较大[9,10]。

隐球菌感染是艾滋病相关死亡中最常见的原因之一。其中因隐球菌脑

膜炎导致艾滋病患者相关死亡约占15%～41%[11,12,13,14,15]，常见表

现为发热、头痛、嗜睡、人格改变、记忆丧失及颈项强直等亚急性或慢性

脑膜脑炎的症状和体征。HIV感染人并发隐球菌脑膜炎通常脑脊液具有

更高的真菌负荷量，更易发生播散性感染，隐球菌培养阳性率更高，临床

表现危重且不典型[16,17]。未经治疗的隐球菌感染患者病死率约为75%，

其中CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的患者病死率更高，可高达100%[18]。

颅内、肺部、皮肤、骨、眼睛及前列腺等部位都是隐球菌感染的靶器官。

隐球菌感染者，早期无任何临床症状和影像学改变，仅表现为血隐球

菌荚膜多糖抗原检测阳性，即无症状隐球菌抗原血症。在隐球菌感染的早

期阶段或隐性感染阶段，这些感染者未经干预多数可发展为显性感染，约

1/3无症状的隐球菌抗原血症患者可同时出现无症状的隐球菌脑膜炎

[19]，而无症状的隐球菌抗原血症发展为有临床表现的隐球菌病的中位数

时间约为22d[20,21]。隐球菌抗原阳性的HIV感染者1年内病死率约为

39.7%，隐球菌抗原阴性的HIV感染者病死率约为13.9%[22]。此外，艾

滋病合并隐球菌感染在启动高效抗反转录病毒治疗(Highlyactive

antiretroviraltherapy，HAART)后可出现免疫重建炎症反应综合征[23]，

无症状的隐球菌抗原血症患者在未抗隐球菌治疗的情况下启动HAART，

最初3个月的病死率增加18%[4,20]。因此，尽早筛查出这些无症状隐球

菌抗原血症患者，进行抗隐球菌治疗，可大幅减少HIV感染者的病死率。

隐球菌抗原的筛查还可节约有限的医疗资源，与普遍性的氟康唑预防

性治疗相比，具有更好的成本效益。有研究表明，对于CD4＋T淋巴细胞

数<100个/μL的HIV感染者进行隐球菌抗原筛查，提前进行抗隐球菌治

疗，虽会增加筛查费用，但总体医疗成本降低，感染者的预后得到明显改

善[24,25,26]。

2隐球菌感染筛查方法

隐球菌感染检测的实验方法有隐球菌免疫学检测、体液涂片墨汁染、

组织病理学诊断、影像学筛查、隐球菌培养和分子生物学检测等。

2.1隐球菌免疫学检测

隐球菌免疫学检测发展迅速，主要有3种方法：侧向免疫层析法

(Lateral-flowassay，LFA)、胶凝集试验(Latexagglutinationassay，

LA)和酶免疫分析法(Enzymeimmunoassay，EIA)。LFA方法简单快速，

应用最为广泛。

2.1.1LFA

是以胶体金标记单克隆抗体检测新型隐球菌的全部4种荚膜多糖抗

原。对隐球菌脑膜炎患者来说，脑脊液LFA的敏感度为94%～100%。血

清LFA与脑脊液LFA在检测敏感度、特异度、阳性预测价值和阴性预测

价值等方面都基本一致，在全血、血浆和血清中检测结果均高度一致。尽

管LFA诊断隐球菌感染的总体敏感度和特异度分别为97.6%和98.1%，

但对于孤立性肺隐球菌病检测的敏感度不足[27]。LFA的假阴性和假阳性

率低，疾病早期，溶血或极高浓度的隐球菌抗原可出现假阴性，出现假阴

性结果时应进行样本稀释，用半定量检测法来排除假阴性；LFA与曲霉有

抗原交叉反应，可出现假阳性结果。

由于LFA操作简单，检测速度快(<15min)，技术简单，所需实验仪

器少，同时试剂不需要冷藏，已替代传统的隐球菌感染筛查方法。

2.1.2LA

是以胶颗粒为载体，表面结合高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体，可

吸附样本中的相应抗原，形成肉眼可见的凝集反应颗粒。文献报道，血LA

的敏感度为93%～100%，特异度为93%～98.6%，阳性预测价值为

92.4%，阴性预测价值为99.2%[28,29,30]。临床检测中会出现假阳性和

假阴性的情况：某些风湿免疫性疾病，如类风湿因子关节炎、系统性红斑

狼疮、结节病及巨球蛋白血症等，可引起假阳性，同时二氧化碳噬纤维菌

属、毛孢子菌属、曲霉和抗酸杆菌的抗原均可与新型隐球菌的荚膜多糖抗

原存在交叉反应，可导致假阳性反应。隐球菌滴度过高或过低，感染早期

阶段和不合适的标本存储可引起假阴性反应[31,32]。

2.1.3EIA

通过检测抗隐球菌抗体来确认是否存在隐球菌感染，其特异度及敏感

度与LA相似。但EIA步骤繁多，对实验室要求高，耗时长，易产生误差。

并且对既往感染者与定植菌感染者无法鉴别，易造成假阳性，当患者处于

疾病早期或免疫功能极度低下时，抗体产生不足，则容易造成假阴性。

2.2脑脊液墨汁染涂片

隐球菌检查的常用方法是墨汁染找隐球菌，其敏感度取决于隐球菌

的负荷量，HIV患者中敏感度可达80%左右[33]。

2.3组织病理学检查

组织病理学可通过对肺、皮肤、骨髓、脑等多种组织进行检测，比墨

汁染敏感度更高[34]。急性期组织学改变常以凝固性坏死、形成脓肿与

炎性细胞浸润为主，慢性期一般表现为肉芽肿性炎或伴坏死和纤维结缔组

织增生，HE染下，隐球菌菌体圆形，呈淡蓝或灰红，菌体周围空隙

为荚膜收缩所致；淀粉酶消化后碘酸雪夫、黏液卡红，六胺银染等特殊

染，可使隐球菌孢子分别显为紫红、鲜红和棕褐[35]。

2.4隐球菌感染影像学检查

艾滋病患者并发肺隐球菌肺炎，患者肺部影像学检查常表现为结节团

块，缺乏特征性表现，易被误诊为肿瘤、细菌性肺炎、结核、真菌性肺炎。

弥漫播散性肺炎表现为浸润、实变和空洞形成、晕征、弥漫粟粒影及磨玻

璃样渗出等[27]。肺部增强CT扫描示，病灶内部多呈不均匀强化。

2.5隐球菌培养

隐球菌培养是隐球菌感染的确诊手段。对艾滋病合并隐球菌脑膜炎患

者，脑脊液和血液隐球菌培养阳性率分别为90%和70%[36]。培养阳性

者可结合药敏试验，指导治疗。

2.6分子生物学检测

隐球菌分子生物学检测方法有多种，包括聚合酶链反应(Polymerase

chainreaction，PCR)、环介导等温扩增技术等。分子生物学检查可快速

特异地检出隐球菌感染，可用于隐球菌的菌种鉴定、分型，但对检测设备

及技术人员要求较高，临床目前未常规开展。

推荐意见一：LFA为艾滋病隐球菌感染筛查的首选方法。

3隐球菌感染筛查策略

3.1隐球菌感染筛查人

国外研究发现，CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的HIV感染者中隐球菌

抗原阳性率为6.5%～21.0%，CD4＋T淋巴细胞为101～200个/μL的

HIV感染者中隐球菌抗原阳性率为2%～6%。18.6%的隐球菌抗原阳性者

CD4＋T淋巴细胞为100～200个/μL(95%CI＝15.4%～22.2%)。CD4＋T

淋巴细胞<100个/μL的患者中，住院患者隐球菌抗原阳性率为9.8%，门

诊患者为6.3%[4,22,37]。对CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的艾滋病患者

在启动HAART或重启HAART前，进行隐球菌抗原筛查，有更多的临床

获益和更好的成本效益[38,39]。世界卫生组织(WHO)指南中，强烈建议

对于CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的HIV感染者在未启动HAART前进

行隐球菌抗原筛查[1]。

有研究发现，在CD4＋T淋巴细胞<100个/μL和101～200个/μL的

人之间，隐球菌抗原阳性率无统计学意义[4]。国外一项纳入5461例患

者的回顾性研究发现，在CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的隐球菌抗原阳

性患者中出现隐球菌相关疾病的阳性预测价值为96%，而CD4＋T淋巴细

胞为101～200个/μL的患者中阳性预测价值则高达100%[40]。因此，

如仅对CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的患者进行隐球菌抗原筛查存在较

高的漏检率[41]，对于CD4＋T淋巴细胞为100～200个/μL的患者进行

常规的隐球菌抗原筛查，可有潜在受益。

推荐意见二：CD4＋T淋巴细胞<200个/μL的艾滋病患者应进行隐球

菌抗原筛查[1,4,30,37,42,43,44]。

3.2隐球菌抗原血症患者的进一步检查

血隐球菌抗原阳性者需根据临床表现进一步检查，及时发现隐球菌感

染累及的部位，包括腰穿脑脊液检查，肺部CT及其他部位的影像学检查

等，应常规进行血和脑脊液实验室快速筛查，包括隐球菌抗原检测、墨汁

染及隐球菌培养。在实验室条件受限地区，可采用实时LFA进行隐球菌

的床边筛查[1]。如条件允许，可对可疑的感染病灶进行组织学活检或培养，

以进一步明确有无隐球菌感染。

推荐意见三：血隐球菌抗原筛查阳性的艾滋病患者需进行脑脊液隐球

菌抗原检测。

3.3血隐球菌抗原定量检测

有研究发现，隐球菌抗原滴度和患者的病死率及隐球菌脑膜炎发生率

密切相关[45,46]。研究认为隐球菌抗原滴度>1∶512和播散性隐球菌病

密切相关[40]。2010年WHO指南提出隐球菌血症的患者，当隐球菌抗

原滴度>1∶512要按隐球菌脑膜炎治疗[47]。但国内外多项研究结论差异

较大[41,48,49]。2017年，一项大规模多中心的临床研究显示，19233

例CD4＋T淋巴细胞<100个/μL的HIV感染者进行血隐球菌抗原筛查，

发现血隐球菌抗原滴度>1∶160可预测并发无症状的隐球菌脑膜炎(敏感

度为88.2%，特异度为82.1%)[50]。在无法进行腰穿检查的地区，血隐

球菌抗原滴度可用来推测易发生隐球菌脑膜炎的高危人。其价值尚需大

规模的临床研究来进一步验证。

推荐意见四：有条件的地区可开展血隐球菌抗原定量检测。

4隐球菌抗原筛查后的治疗策略

4.1血隐球菌抗原阳性，脑脊液隐球菌抗原阳性患者按照隐球菌脑

膜炎进行治疗，先进行两性霉素B(0.5～0.7mg·kg－1·d－1)＋氟胞嘧啶

(100mg·kg－1·d－1)的4周诱导治疗，后进行氟康唑600～800mg/d

和(或)氟胞嘧啶100mg·kg－1·d－1(≥6周)的巩固治疗和氟康唑200

mg/d(≥1年)的维持治疗[51]，抗真菌4周后启动HAART；其他替代方

案参考相关国家指南。

4.2血隐球菌抗原阳性，脑脊液隐球菌抗原阴性患者进行肺部CT

筛查，临床和影像学怀疑肺隐球菌病者，应进行抗隐球菌治疗，短期复查，

有效继续治疗，无效进行肺组织活检。治疗方案：(1)无症状、轻中度症状、

无肺部播散性感染者，给予氟康唑400mg/d，6～12个月；(2)重度症状

患者，肺部播散性感染按隐球菌脑膜炎治疗[47]，抗真菌治疗2周后启动

HAART[1]。

4.3血隐球菌抗原阳性的患者若脑脊液隐球菌抗原阴性，无脑膜炎

表现，肺部无肺隐球菌病依据者：(1)如有隐球菌败血症，应按照隐球菌脑

膜炎治疗；(2)无隐球菌败血症或单个部位感染者，应使用氟康唑400

mg/d，6～12个月[47]，在抗真菌治疗2周后启动HAART。

4.4无症状隐球菌抗原血症患者要进行抢先的抗真菌治疗，先进行

2周的氟康唑800mg/d诱导治疗，再进行8周的氟康唑400mg/d巩固

治疗，在启动HAART期间巩固治疗后进行氟康唑200mg/d维持治疗[1]，

抗真菌治疗2周后启动HAART。

4.5由于血液、脑脊液中隐球菌抗原会持续阳性数月甚至数年，因此

对于有隐球菌脑膜炎病史的患者不需要进行常规隐球菌抗原筛查[52]。若

既往有隐球菌脑膜炎病史的患者，出现了新的脑膜炎症状，需再次进行腰

穿，进行脑脊液隐球菌培养，并进行药敏试验，全面评估是否出现隐球菌

的复发[1]。

4.6隐球菌抗原阳性的育龄期妇女在氟康唑(妊娠D级)治疗前应进

行妊娠试验。对于隐球菌抗原阳性的孕妇需进行腰穿，如脑脊液隐球菌抗

原阳性，需进行两性霉素B治疗。如脑脊液隐球菌抗原阴性，则权衡氟康

唑抗隐球菌治疗的利弊，由经验丰富的艾滋病专家制订方案[1]。

4.7抗隐球菌治疗疗程推荐(1)可进行HIV病毒载量检测：在

HAART治疗稳定，抗隐球菌维持治疗>1年，CD4＋T淋巴细胞>100个/

μL，病毒载量检测不到，可考虑停药；(2)若无法进行HIV病毒载量检测，

在HAART治疗稳定，抗隐球菌维持治疗>1年，CD4＋T淋巴细胞>200

个/μL，可考虑停药[1]。

推荐意见五：无症状的隐球菌抗原血症的艾滋病患者建议进行抢先的

氟康唑抗隐球菌治疗。

推荐意见六：血隐球菌抗原阳性，同时脑脊液隐球菌抗原阳性、隐球

菌败血症、肺隐球菌病和其他部位隐球菌病的艾滋病患者，按相关指南进

行规范抗隐球菌治疗。