利伐沙班合成路线图解

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2022年4月17日发(作者：橘红的功效与作用)

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利伐沙班合成路线图解

作者：符利梅蒋翔锐沈敬山赵波

来源：《中国医药导报》2012年第13期

[摘要]本文综述了已经报道的利伐沙班及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮的合成路

线，分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线进行了总结。根据原料易得程度、路线长

短、条件是否温和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺为起始原料，C路线的合成路线比较

适合大量制备，这为大规模工业化生产提供了依据，希望对实际生产有所帮助。

[关键词]利伐沙班；合成路线；图解

[中图分类号]R973.2[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）04（c）-0112-02

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。

2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓

栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在静脉血栓患者的二级

预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域进行临床试验。利伐沙班通过高选择性直接

抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高

等特点[4-5]。根据不同起始原料及工艺，本文对目前已经报道的利伐沙班（1）及其关键中间

体4-氨基苯基-3-吗啉酮（19）的合成路线进行了总结，有利于利伐沙班的工业合成。

1中间体19的合成

1.1以2-（2-氯乙氧基）乙酰氯为起始原料

2-（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸钾作用下和对硝基苯胺（24）发生酰化反应得23

（83.6%），23在碱性条件下发生分子内关环反应得20（97%）[6-7]，然后经过催化氢化反应

得到19（85%）[11]，催化剂为活性镍。三步反应得到中间体19，总收率较高（69%），但是

起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制备。

1.2以对氟硝基苯为起始原料

对氟硝基苯（26）与吗啉溶于DMSO中，100℃下反应4h生成25（98%），然后将25溶

于二氯甲烷中，在苄基三乙基氯化铵、高锰酸钾作下，回流10h后，生成了20（30%）[8-

9]，雷尼镍将其还原成19[11]。这种方法第一步收率很高，但是在使用高锰酸钾氧化的时候，

副反应多，收率低（30%），有产物不易纯化的问题，不适于大量制备。

1.3以N-苯基乙醇胺为起始原料

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