实用肝脏病杂志圆园18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1·145·

·综述·

干细胞治疗肝脏疾病研究进展

*

李珊珊，洪丰综述，陈煜审校

【摘要】干细胞是一类具有自我更新、增殖和多向分化潜能的细胞体，作为最有潜力的种子细胞来源，近年来受到国内

外广泛的关注，已有大量干细胞应用于肝脏疾病治疗的研究报道，初步验证其治疗的有效性及安全性，成为治疗肝病的一种新策

略。本文就相关干细胞的分类、培养和移植方法、体内示踪和治疗肝脏疾病方面的最新研究进展进行论述。

【关键词】肝脏疾病；干细胞；治疗

DOI：10.3969/.1672-5069.2018.01.042

StemcelltherapyinliverdiseasesLiShanshan，HongFeng，forLiverDiseaseStudyandArtificialLiverTherapy

Center，YouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

【Abstract】Stemcellshavetheabilitytoundergoself-renewal，ost

promisingsourceofseedcells，theclinicalapplicati

havebeenmanyreportsabouttheapplicatiofstemcellsintreatmentofliverdiseases，

gressaboutstemcellsonthefollowingaspectsinthisarticle

wasreviewed，suchastheclassificationofstemcells，cellcultureandtransplantation，celltracinginthebodyandthetherapiesforvarious

liverdiseases.

【Keywords】Stemcells;Liverdiseases;Therapy

干细胞基于其具有自我更新、高度增殖及多向分化的潜

能，使得干细胞基础及转化医学研究成为当前国际上最受关

注的领域之一，随着干细胞技术的不断发展，干细胞分离、培

养、移植等方面取得了突破性进展，并应用于越来越多疾病

的治疗，包括中枢神经系统疾病、心肌损伤、骨关节炎、黄斑

变性、糖尿病、肝脏疾病、肿瘤等[1]。作为一种新的医疗技术，

已有大量关于干细胞治疗肝脏疾病的研究报道，初步验证了

其治疗的一定有效性及安全性，虽然多数研究仅限于细胞、

动物水平，实现临床转化仍有待多重考验，但相信随着研究

技术、内容的丰富及深入，干细胞有望实现肝病治疗的临床

转化，为肝病尤其是终末期肝病的治疗带来新的希望。本文

就相关干细胞的分类、细胞培养移植、体内示踪及肝病治疗

等的近期研究进展进行综述。

1治疗肝病相关干细胞

目前研究显示，多种干细胞在肝损伤中发挥作用，可能

用于治疗肝脏疾病，其中包括肝干细胞（hepaticstemcells，

HSCs）、胚胎干细胞（embryonicstemcells，ESCs）、诱导型多能

干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）、间充质干细胞

（mesenchymalstemcells，MSCs），外周血干细胞（peripheral

bloodstemcells，PBSCs）等。

1.1HSCs肝干细胞属于成体干细胞，存在于肝脏内，主要

包括肝卵圆细胞（hepaticovalcell，HOC）和小肝细胞样祖细

胞（smallhepatocyte-likeprogenitorcell，SHPC），其中HOC的

特点是胞体小，核大而胞质少，呈卵圆形，可双向分化为肝细

胞或胆管上皮细胞。SHPC形态介于干细胞和胆管细胞，通常

成体HOC先分化为SHPC后再分化为成熟干细胞，多数学

者认为HSCs是位于门静脉周围及终末胆管hering管中[2]，近

期有国外研究[3]发现HSCs位于中央静脉周围，需要Wnt信

号来维持干性，而中央静脉内的血管内皮细胞负责释放Wnt

分子进入组织，如果干细胞离开Wnt信号的覆盖范围，便会

迅速失去了分裂新干细胞的能力，从而分化为成熟的肝细

胞。肝干细胞因其具有定向分化为肝细胞及胆管细胞的优

势，且不存在伦理问题，是较为理想的治疗肝脏疾病的干细

胞，但目前国内外罕见有关人源性肝干细胞系的报道。我们

课题组已经从成体肝脏中成功分离出人肝干细胞，并建立了

可以稳定传代至50代的成体人肝源性干细胞系HYX1，目

前已初步应用于动物试验中[4]。

1.2ESCs胚胎干细胞从受精卵内胚层中取得，属高度未分

*基金项目：国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传

染病防治”（编号：2017ZX10203201-005）；北京市医院管理局“登峰”

人才培养计划基金资助项目（编号：DFL20151601）；北京市卫生系

统高技术人才培养项目基金（编号：2013-3-071）；“起点未来”医学

发展项目（编号：Future-101）

作者单位：100069北京市首都医科大学附属北京佑安医院人

工肝中心（李珊珊，陈煜）；山东省济宁医学院附属医院（洪丰）

第一作者：李珊珊女，28岁，博士研究生，主治医师。主要从事

肝衰竭的基础与临床研究。

通讯作者：陈煜，E-mail：chybeyond@

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·146·实用肝脏病杂志圆园18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1

化，是增殖能力最强的全能干细胞，在体外相应的诱导培养

条件下，ESCs可分化为成熟肝细胞，将小鼠ESCs移植到肝

损伤小鼠模型体内，观察小鼠肝脏内可见大量移植细胞并呈

现增殖状态[5]。ESCs的无限增殖能力和分化的多潜能性，在

肝脏疾病中有极高的基础与临床研究价值，但ESCs的伦理

争议、免疫排斥及致瘤风险等问题限制了其在临床疾病治疗

中的研究及应用。

1.3iPSCs诱导多能干细胞是来源于成体细胞经病毒载体

重新编程而获得的具有干细胞特征的细胞，具有ESCs类似

功能，但同时又避免了ESCs的伦理争议和免疫排斥问题，有

助于解决肝细胞来源问题，一直以来是再生学领域研究的热

点，但部分学者考虑iPSCs的重编程及高度自我更新、多向

分化的特征使其具有增加突变及致瘤风险，近期一项研究[6]

通过对比分析iPSCs和亚克隆复制的细胞，发现iPSCs中的

大多数突变并不会在重编程或者iPSCs产生过程中发生，认

为iPSCs是相对稳定的，可在基础与临床研究中安全使用。

近年在经典iPSCs重编程基础上发展了一种新的编程技术

叫做谱系重编程，即绕开了iPSCs实现谱系内或谱系间细胞

类型的转化。王韫芳团队通过该技术，利用小分子化合物而

非转录因子将消化道上皮细胞重编程为诱导人内胚层祖细

胞（humaninducedendodermalprogenitorcells，hiEndoPCs），

hiEndoPCs在体外可分化为表达成熟肝细胞，并能整合到实

验小鼠肝脏中，这为肝脏疾病尤其是终末期肝病的治疗研究

提供了更为安全有效的新型种子细胞来源[7]。

1.4MSCs间充质干细胞是可从骨髓、脂肪组织、脐血、胎盘

等组织中分离获得的多能干细胞，属成体干细胞，其中在肝

病基础与临床中骨髓间充质干细胞（bonemarrow

mesenchymalstemcells，BM-BMSCs）和脂肪间充质干细胞

（adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）及脐血

干细胞（umbilicalcordmesenchymalstemcells，UC-MSCs）研

究较多。MSCs在体内外特定的诱导条件可分化为多种成体

9]成熟细胞，多项研究[8，指出MSCs能在生长因子、细胞因子、

行增殖和分化，虽具有易操作、低费用等优点，但细胞在形

态、结构和功能方面都与在体内生长状态有显著差异，通常

会导致体内实验不能重复体外实验结果，为尽可能模拟体内

细胞的生长状态，使细胞能够在立体空间培养增殖，近年来

三维培养技术在干细胞培养中受到广泛研究及关注[11-12]，包

括需要支架的和不需要支架的三维培养技术，目前常见的三

维细胞支架有胶原、水凝胶、聚合物纤维支架等，随着3D生

物打印及相关技术发展，三维支架种类层出不穷，为干细胞

研究提供了更为有效的培养体系。非支架三维培养技术主要

是通过物理方法使细胞处于悬浮状态，主要有微载体、悬滴

板、磁悬浮等技术。近期国外有研究[13]利用微流控技术，以水

/水/油双化作为模板培养肝细胞及成纤维细胞，从而在

“小水滴”中构建出微型3D肝模型，此培养模式在干细胞中

可能也有一定的借鉴价值。将培养的干细胞移植入动物或人

体体内，分别主要通过以下途径：经外周静脉（如鼠尾静脉、

眼底静脉丛）、门静脉、肝动脉注射输入，以及向腹腔内、肝脏

内、脾脏内直接注入等。

此外还有一些较为新颖的培养移植方式，日本近期一项研

究[14]将人诱导多能干细胞衍生肝细胞样细胞（humaninduced-

pluripotentstemcellderivedhepatocyte-likecells，iPS-

HLCs）培养在生物材料上形成细胞片，随后将细胞片附着

于肝衰竭小鼠的肝表面来发挥抗肝损害作用，同时与脾内

移植途径相比，提示该方法减少了肝脏以外器官的意外移

植风险。有研究[15]在体外通过共同培养人源性iPSC、间质祖

细胞及内皮祖细胞，诱导形成了肝芽样结构（微型肝），进而

异位移植于免疫缺陷小鼠腹腔内来发挥一定肝脏代谢作

用。更有将干细胞植入脱细胞化的肝脏中，利用其基质骨

架、血管网结构，有助于支持肝干细胞的分化成熟和成熟细

胞的存活[16]。总结上述研究发现不同培养方式，不同时期、

不同次数及不同途径移植，产生效果都会有所不同，且各有

优劣，选择适宜的培养移植方案及研究更好的方案，最大限

度使干细胞发挥原有甚至更好的功能，也是目前干细胞研

究任务之一。

3移植干细胞示踪

为了更好的了解干细胞植入、分布、存活、迁移、分化及

功能等情况，干细胞示踪技术[17]在此尤为重要，常见有荧光

染料标记、核酸标记、报告基因转染标记等，均属于病理示

踪，难以在活体状态下分析，而光学成像、核素显像、磁共振

成像等技术可实现活体体外示踪。以下为其中三种较为常见

的示踪方法：1.细胞膜荧光染料标记，如红荧光染料

PKH26，能与细胞膜的脂质区稳定结合，且对所标记细胞的

生物活性和增殖能力没有影响，能高效追踪移植的细胞，但

荧光染料会随着干细胞增生分化而稀释淬灭，故仅适用于短

期细胞追踪研究；2.慢病毒绿荧光蛋白转染，通过慢病毒

载体介导的基因修饰使干细胞高效稳定表达绿荧光蛋白，

能较好的对移植干细胞进行示踪，但转染后对细胞的生物学

特征可能有所影响，具体应用时有待对比监测；3.超顺磁氧

化铁纳米颗粒标记移植细胞的磁共振成像技术[18]，是较为新

肝细胞或非实质肝细胞等的作用下分化为肝样细胞，并参入

肝脏疾病中免疫调节、细胞增殖及损伤修复等，MSCs因其来

源较为丰富、取材方便、易于培养、低免疫源性并不伴伦理争

议，结合目前日益发展的细胞及分子示踪技术，有望成为肝

脏疾病中干细胞研究的理想种子细胞来源。

1.5PBSCs外周血干细胞是外周血中唯一CD34阳性的细

胞，在正常情况下数目非常少，经集落刺激因子动员后迅速

增多，收集后可用于疾病的治疗，其在血液系统疾病治疗中

的应用较为成熟，近年发现也可用于肝损伤的治疗[10]，但目

前肝病中应用PBSCs治疗的研究主要集中在其对症状、预后

改善上，其中的具体机制及其治疗的稳定性等研究甚少，

PBSCs是否是理想的细胞来源有待进一步验证。

2干细胞培养移植方法

在干细胞治疗肝病相关研究中，不同培养状态的干细胞

可通过不同途径的移植到达实验动物模型或体内，从而

发挥相应的作用。目前体外干细胞主要在二维培养条件下进

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实用肝脏病杂志圆园18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1·147·

颖的技术，通过细胞标记与体外核磁共振成像联合，可更加

有效的实现对移植干细胞的无创性活体示踪。此外还可以根

据研究需要将多种示踪途径进行联合，实现了更加精确的病

理及活体示踪监测。

4干细胞与肝脏疾病治疗

4.1肝功能衰竭肝衰竭是由多种原因引发的肝功能严重

障碍或失代偿临床症候，病死率极高，目前内科及人工肝

治疗只能姑息对症，肝移植是最终唯一有效的办法，但肝移

植受肝源、费用限制，迫切需要寻找新的有效治疗方法。干细

胞因其自我更新和分化潜能为肝衰竭的治疗提供了新的方

向，近年来有较多相关研究报道。意大利研究者[19]首次报道

利用人源性肝干细胞治疗LPS/D-半糖诱导的暴发性肝衰

竭小鼠模型，人肝干细胞可缓解模型小鼠肝细胞凋亡、促进

肝细胞增殖，从而起保护作用。我们课题组通过腹腔移植成

体人肝源性干细胞能显著减轻刀豆蛋白A（concanavalinA，

ConA）诱导的小鼠急性肝损伤，并揭示了移植治疗的最佳时机

及作用时间[4]。日本一项研究[14]将体外培养的人源性iPS-HLCs

细胞片附着在四氯化碳诱导的急性肝衰竭小鼠肝脏表面，通

过该细胞片分泌肝细胞生长因子的机制发挥保护作用。国内

一项研究[20]利用人BM-MSCs肝内移植成功救治暴发性肝衰

竭大型动物（猪）模型，其间通过大规模抗体芯片、全基因测

序、蛋白质谱分析等新技术，阐述移植人BM-MSCs与宿主间

相互作用规律，结果发现植入干细胞可明显抑制暴发性肝衰

竭中致命性细胞因子风暴，通过旁分泌抑制机体炎症介质分

泌、调节免疫反应等，缓解肝脏损伤，最终促进肝脏再生修

复，并揭示DLL4（delta-likeligand4）分子在干细胞移植对

肝组织修复中发挥了重要作用。在慢加急性肝衰竭

（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）中干细胞治疗研究相

对偏少，2012年一项研究[21]

功能水平，并证实具有安全性。国内一项回顾性研究[23]观察

人UC-MSCs治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化的安全性与疗

效，入组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例，对照组120

人，发现经UC-MSCs治疗后可改善治疗组患者胆碱酯酶及

白细胞水平，降低Child-Pugh评分，且具有安全性，分析可能

机制为UC-MSCs移植后能够归巢并定植到病损的肝组织，

刺激肝细胞增殖，修复受损的肝组织，抑制肝纤维化，但其

中具体分子机制尚不明确。有关干细胞治疗肝硬化患者的效

果、远期安全性有待进一步探讨及验证。

4.3肝癌干细胞在肝癌治疗中的研究目前较少，日本一项

研究[24]指出，干扰素β（interferon-β，IFN-β）具有抗癌作

用，但因体外易快速失活，组织穿透性差，导致该药物不能得

到广泛使用，可用人源性诱导多能干细胞来源的骨髓细胞

（iPScell-derivedmyeloidlineagecells，iPS-ML）来表达

IFN-β，经腹腔注射iPS-ML给肝癌小鼠模型后，可缓解小鼠

肿瘤的进展，延长存活时间。提示iPS-ML可作为药物运输系

统，可能会对肝癌病人有治疗价值。这项研究为肝癌的治疗

提供了新的思路，对肝癌治疗研究有很好的启发性。

4.4非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，

NAFLD）目前该病在全世界发病率逐年增加，是一种被严

重低估的慢性肝损伤疾病，疾病最初可仅表现为脂滴累积，

但随着疾病进展，会逐渐发展为非酒精性脂肪肝炎，甚至发

展至肝硬化、肝癌。干预治疗除饮食控制、运动，降血脂等之

外，目前尚无效果明确的针对物，近期有两项体内实验

研究[9，25]显示干细胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝，将大

鼠脂肪组织分离的AD-MSCs通过门静脉移植给高脂肪饮食

诱导的NAFLD大鼠，与对照组相比，模型大鼠肝脏组织病理

提示肝损伤缓解、脂质累积减少，血清促炎因子，肿瘤坏死因子

-α和白细胞介素-6水平下调，即通过改善肝功能、促进脂质

代谢、减轻氧化应激来帮助NAFLD的逆转，从而发挥肝保护

作用。据此干细胞移植可能是NAFLD新的潜在治疗策略。

4.5自身免疫性肝病该病在我国患病率逐年增加，临床中

治疗手段有限，且一定数量的患者对内科针对性的治疗反应

欠佳，寻找新的治疗方法一直是自身免疫性肝病研究的方向

之一。有研究发现[26]对熊去氧胆酸治疗应答不佳的原发性胆

汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）患者予UC-MSCs

移植治疗，可缓解患者的乏力及瘙痒症。10例对熊去氧胆酸

治疗应答不佳的PBC患者接受异基因骨髓MSCs治疗后，外

周淋巴细胞中CD8+T细胞数量减少，同时CD4+CD25+Foxp3+T

细胞增多，肝功能指标改善，且治疗过程安全[27]。另有研究发

现[28]间充质干细胞可通过激活程序性死亡-1（programmed

death1，PD-1）通路，发挥免疫抑制作用，改善自身免疫性肝

炎小鼠的肝损伤。这些研究均提示干细胞移植可改善免疫反

应从而改善自身免疫性肝病肝损伤。

5总结

干细胞移植作为肝脏疾病新的治疗手段受到广泛的关

注，目前已初步验证其具有一定的有效性及安全性，但有关

远期疗效及安全性、相关干细胞发育分化调控机制、在肝脏

评估了乙型肝炎病毒相关的

ACLF患者的UC-MSCs治疗的安全性和初始疗效，共纳入

43名ACLF患者，24例患者接受UC-MSCs治疗，19例患者

接受盐水对照治疗，以4周间隔给予UC-MSCs治疗3次，在

48周或72周评估发现UC-MSCs可改善ACLF患者病情，显

著增加生存率，并验证其治疗具有一定的安全性。有研究[15]

通过体外共培养人源性iPSC、间质祖细胞及内皮祖细胞，诱

导分化成肝芽样结构（微型肝），再通过异位移植途径植入于

免疫缺陷小鼠腹腔内，血管生成后可刺激肝细胞成熟，能显

著改善化学药物诱导的肝衰竭小鼠的预后，考虑该肝芽可作

为肝外来源的肝脏支持系统提供潜在的治疗作用。总结上述

研究，干细胞移植治疗肝衰竭主要机制在于免疫调节或产生

相关细胞因子及生长因子抑制炎症、促进残存肝细胞增殖、

组织修复等，有效性及安全性初步明确，但目前尚缺乏大规

模、长期随访的临床试验研究。

4.2肝硬化我国肝硬化发病率逐年增高，失代偿期患者内

科治疗效果欠佳，病情易反复并逐渐加重，生活质量极差，近

年干细胞移植治疗肝硬化也初见成效。一项多中心、随机研

究中[22]通过自体BM-MSCs动脉输入移植治疗72例酒精性

肝硬化患者，观察可在组织学水平改善肝脏纤维化，改善肝

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·148·实用肝脏病杂志圆园18年1月第21卷第1期JPracHepatol，.21No.1

疾病治疗的临床转化及作用的具体机制尚不明确，仍有非常

多的难题亟待解决，但相信随着干细胞相关领域如干细胞分

离、基因重组、培养、移植、示踪、构建生物人工肝、组织工程

化肝脏等研究的不断突破，干细胞移植这一技术终会真正应

用于临床肝脏疾病的治疗。正如iPSC创始人、诺贝尔奖获得

者山中伸弥今年在《纽约时报》专访中所说“干细胞距离临床

应用依然需要时间和金钱”。

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（收稿：2017-04-12）

（本文编辑：朱传龙）

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