８４　中国感染与化疗杂志２０１５年１月２０日第１　５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１５，Ｖｏｌ　１　５，Ｎｏ　１　

综述·　

从靶标到网络——抗菌药物作用机制与细菌耐药机制的研究进展　

陈代杰　

　网络　

关键词：细菌耐药机制；抗菌药物　

靶标；

中图分类号：Ｒ９６６　文献标志码：Ａ　文章编号：１００９—７７０８（２（）１５）０１　００８４—０７　

Ｆｒｏｍ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｏ　ｎｅｔｗｏｒｋ：ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｕｐｄａｔｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　

ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　

ＣＨＥＮ　Ｄａｉｊｉｅ．　（Ｃｈｉｎａ　Ｓｔａｔｅ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏＪ’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｔａｔｅ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　０／　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　

２０００４（），Ｃｈｉｎａ）　

细菌耐药性是２１世纪威胁人类生命健康的最　

重要元凶之一。传统的细菌耐药机制主要有：①抗　

菌药物的选择压力，使极少量的耐药菌可继续生长繁　

殖；②抗菌药物可诱导高突变细菌（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｏｒ）　

发生某些基因的突变；③敏感菌通过接受外源带有　

白表达水平的改变，以此来抵御环境压力。这是目　

前引起细菌耐药性传播和泛滥的主要原因，也是临　

床治疗失败的主要原因ｌ＿１，６　７ｊ。　

近年来基于蛋白组学的“细菌网络药理学”研　

究，打开了一扇能够看到细菌接触抗菌药物后引起　

内部变化的窗户。而更深层次的细菌网络耐药机制　

耐药基因的质粒和转座子等载体的横向传递，成为　

耐药菌１．　］。但这些无法完全解释当前临床耐药菌　

研究需要借助基因组学、转录组学、蛋白组学等技术　

来了解细胞内的“微观变化”，同时结合生物信息学　

和分子生物学等方法，联系组学研究揭示的“微观变　

的广泛传播以及大量细菌性感染患者治疗失败的原　

因。近年来，对细菌接触亚致死剂量抗菌药物后细　

菌内部“网络”变化的研究发现，细菌耐药性的产生　

机制，除已发现的特异性“靶标”这一经典理论外，更　

深入的还与细菌蛋白网络的变化有关：某些蛋白的　

变化导致相应代谢途径的变化，“代谢网路”的变化　

与细菌耐药性直接相关ｌ　。　

化”与细菌耐药性的“宏观特征”，从中发现造成耐药　

性的“关键推手”。深入的机制研究将在新靶标的发　

现、寻找新型抗菌药物以及新的生物标志物、为新的　

临床治疗手段提供科学依据等方面有所助益，意义　

重大　。］　

亚致死剂量的抗菌药物不仅存在于药物治疗期　

的细菌感染患者中，更存在于人类生活的环境中，如　

被残留抗菌药物污染的水体、土壤和食物ｌ５］。细菌　

接触亚剂量抗菌药物后受到选择压力的作用会引起　

１抗菌药物是如何杀灭细菌的：从靶标到网络　

半个多世纪以来，人们对抗菌药物作用靶标的　

研究取得了很大进步。目前，几乎所有临床应用的　

自身基因随机突变，继而导致一系列基因转录和蛋　

半合成抗生素都是基于靶标特异性而研发成功的，　

而天然产物抗生素的发现并非基于靶标，它们往往　

基金项目：２０１　３年国家自然科学基金面上项目（８１　２７３４１３）；２０１　４　

年国家自然科学基金面上项目（８１３７３３１０）。　

作者单位：中国医药工业研究总院，上海　２０００４０。　

作者简介：陈代杰（１９５７一），男，博士，研究员，主要从事抗微生物　

药物开发。　

是基于一般的抗菌活性筛选所得。目前典型的抗菌　

药物特异性作用靶标包括：细胞壁（Ｊ３内酰胺类和糖　

肽类）、细胞膜（脂肽类）、ＤＮＡ或ＲＮＡ（喹诺酮类和　

利福霉素类）、５０Ｓ核糖体（大环内酯类、林可酰胺、　

链阳性菌素类）、３０Ｓ核糖体（氨基糖苷类和氯霉素　通信作者：陈代杰，Ｅ　ｍａｉｌ：ｈｃｃｂＯ０１＠１６３．ＣＯｌＳｑ。　

中国感染与化疗杂志２０１　５年１月２０日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１　５，Ｖｏｌ　１５，Ｎｏ．１　８５　

类），以及叶酸合成（磺胺类）等　。　

随着对抗菌药物作用机制和细菌耐药机制研究　

的深入，人们认识到：一个细菌就是一个生命的整　

体。一个生命体在遭遇环境变化时，除了具有特殊　

的应对机制外（即靶标特异性），更多的是调动生命　

体的整个蛋白网络来应对外界刺激和压力。这种蛋　

白网络的变化或是导致细菌死亡，或是提高细菌抵　

御抗菌药物压力继而导致细菌产生耐药性。这正是　

这类抗菌药物后产生的８一氧代一脱氧鸟苷损伤难以　

修复而致使ＤＮＡ的断裂所致；而氨基糖苷类抗生　

素可能还附加有８一氧代一脱氧鸟苷掺入到ＲＮＡｓ后，　

引起翻译错误导致细菌死亡的因素　，由此补充了　

杀菌性抗菌药物触发的·０Ｈ的共同杀菌机制。杀　

菌性抗菌药物能够诱导大肠埃希菌与凋亡有关的网　

络变化，即在细菌的死亡进程中呈现出细胞凋亡的　

特征：磷脂酰丝氨酸的暴露、染体凝聚、以及ＤＮＡ　

近年来愈来愈多的抗菌药物作用机制和细菌耐药机　

制的研究由“靶标”转向到“网络”的原因所在　］。　

近年来，以Ｃｏｌｌｉｎｓ研究团队为代表的“网络性”　

抗菌药物作用机制研究取得了突破性进展。其中一　

个重要的发现是杀菌性抗菌药物如：ＤＮＡ促旋酶抑　

制剂喹诺酮类、３０Ｓ核糖体抑制剂氨基糖苷类，以及　

细胞壁合成抑制剂ｆ３内酰胺类抗生素在与各自的作　

用靶位结合后，触发三羧酸（ＴＣＡ）循环中的ＮＡＤ　

（Ｐ）Ｈ的瞬间损耗、铁一硫簇（Ｆｅ—Ｓ　ｃｌｕｓｔｅｒ）的不稳定　

以及刺激芬顿（Ｆｅｎｔｏｎ）反应，由此产生大量的羟基　

自由基（·ＯＨ），最终呈现一个共同的杀菌机　

制——·ＯＨ对细菌ＤＮＡ、蛋白以及脂类等的损伤　

而导致细菌死亡ｌ１。　。Ｇｒａｎｔ等　研究表明：在液　

体培养耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌时，提高氧饱　

和度能够显著提高氧氟沙星和异烟肼诱导的·ＯＨ　

的产生，进而有效地消除对抗菌药物耐受的持留菌　

的生长。这种由细菌接触杀菌性抗菌药物后触发的　

ＯＨ杀菌机制，也呈现在杀菌性抗真菌药物两性　

霉素Ｂ、咪康唑类药物，以及环吡类药物对白念珠菌　

和酿酒酵母的杀菌过程中［１　。同时，长期使用这类　

杀菌性抗菌药物也能够诱导Ｎ－￥Ｌ动物细胞内·ＯＨ　

含量增加，以及造成哺动物细胞线粒体的功能障　

碍　。这一重要发现，为进一步研究开发具有增效　

细菌接触杀菌性抗菌药物后产生·ＯＨ，提高杀菌　

能力的辅助抗菌药物提供了理论基础和实践的可能　

性　１　９　２０３。　

但是，最近Ｌｉｕ等ｌ＿２　、Ｋｅｒｅｎ等＿２　，以及Ｅｚｒａｔｙ　

等　３个独立的研究小组相继在Ｓｃｉｅｎｃｅ上发表了　

他们不同的研究结果，对Ｃｏｌｌｉｎｓ等提出的杀菌性抗　

菌药物基于产生活性氧自由基（ＲＯＳ）的普遍杀菌机　

制提出了质疑。这为学术界进一步深入研究抗菌药　

物的作用机制注入了新的活力。除了以上结果外，　

大量研究还表明ｐ内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌　

药物引起细菌死亡的另一个重要原因是，细菌接触　

断裂ｌ＿２　。Ａｌｌｉｓｏｎ等ｌ＿２　研究表明，甘露糖等物质能　

够通过细菌代谢产生质子驱动力，帮助氨基糖苷类　

抗生素进入细菌胞内，从而有效地清除“持留菌”。　

Ｗａｋａｍｏｔｏ等ｌ＿２　的研究发现，致死剂量异烟肼孵育　

下的耻垢分枝杆菌后期持留菌的消除与单个细胞中　

随机表达过氧化物酶（ＫａｔＧ）相关，该酶能够催化　

ＮＡＤＨ与药物发生共价修饰，进而阻断细菌分支酸　

的合成和导致死亡。　

２细菌耐药性的发生、发展和传播：从靶标到网络　

长期以来抗菌药物被广泛的用于人、各种牲畜　

和水生动物的抗感染治疗，大量的残留抗菌药物随　

着工业和医疗含抗菌药物残留废弃物，人与动物粪　

便以及水产养殖水体流人环境，致使耐药菌的泛滥　

和传播，最终导致耐药菌感染患者的治疗失败。这　

种宏观间的因果联系早已被人们接受，但是这种联　

系已经无法完全用早期的抗菌药物选择压力理　

论＿２　、抗菌药物作用靶标的改变致使亲和力降低理　

论、以及细菌产生特异性的酶破坏抗菌药物等传统　

的耐药机制来解释，也无法简单用传统的耐药基因　

水平转移的机制来解释耐药菌的快速蔓延和传　

播　。本世纪临床面临的一大挑战是如何征服日　

趋严重的细菌耐药性：今天不采取行动，明天就无药　

可用口…。而近年来学术界大量有关细菌耐药机制　

的研究成果，无疑是人类征服细菌耐药性的强大　

基石。　

２．１亚致死剂量抗菌药物引起的可遗传细菌耐药　

性：特异性靶标的突变　

从遗传角度，基本上可以把细菌对抗菌药物的　

耐药性分为可遗传和不可遗传２种。可遗传的耐药　

菌包括组成型和诱导型，其耐药机制往往直接与抗　

菌药物及其作用靶位有关，这些传统的细菌耐药机　

制包括：①细菌细胞膜上孔蛋白的改变阻止药物　

进入胞内；②外排泵蛋白对已经进入胞内药物的排　

８６　中国感染与化疗杂志２０１５年１月２０日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎｔ　２０１５，Ｖｏｌ　１　５，Ｎｏ　１　

出作用；③钝化（修饰或水解）酶对抗菌药物的灭活；　

④抗菌药物作用靶标的改变阻止药物的结合；⑤改　

变药物作用靶标的代谢途径等［２　。在高剂量抗菌　

药物选择压力下，细菌因诱导突变对抗菌药物产生　

耐药而从敏感菌体中选择出来；同样，细菌在接触　

低剂量（亚致死剂量）的抗菌药物后，也会使部分敏　

感菌发生随机的自发突变而成为耐药菌　。　。已　

有大量研究表明，尽管已上市的抗菌药物对哺动　

物没有“致癌、致畸和致突变”的作用，但８内酰胺　

类、氨基糖苷类和喹诺酮类等杀菌性抗菌药物却都　

能引起细菌产生耐药性突变［３　。氨苄西林、卡那霉　

素和诺氟沙星能够通过诱导细菌产生·ＯＨ来提高　

对多种结构类别的抗菌药物的耐受。其中氨苄西林　

能够引起大肠埃希菌的促旋酶Ａ和Ｂ基因（ｇｒｙＡ　

和ｇｒｙＢ）或是ａｃｒＡＢ启动子ｐａｃｒＡＢ基因的突变，　

从而对诺氟沙星产生耐药；氨苄西林也能够引起核　

蛋白ＲｐｓＬ的突变，从而对卡那霉素产生耐药　］。　

Ｎａｉｒ等　的研究显示，８内酰胺类、氨基糖苷类和　

喹诺酮类抗菌药物能够引起铜绿假单胞菌对利福霉　

素耐受的突变频率。Ｔｏｐｒａｋ等　利用氯霉素、金　

霉素和甲氧苄啶等抗菌药物压力连续培养大肠埃希　

菌２０　ｄ后，其对抗菌药物的耐受性大幅提高。然后　

对这些耐药性大幅提高的菌株进行全基因组测序，　

结果发现，这些突变既有对药物的特异性，也有多药　

耐药的突变发生。　

愈来愈多的研究显示，即使极低剂量的抗菌药　

物，也能够有效地富集高度耐药的细菌，即抗菌药物　

可以作为诱变剂致使高突变细菌（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｏｒ）接　

触后发生某些基因的突变，造成对药物的耐受　］。　

这一发现可以部分解释细菌耐药性快速传播和扩散　

的原因一细菌接触亚致死剂量抗菌药物后导致产　

生耐药性突变。而细菌接触亚致死剂量抗菌药后引　

起的蛋白网络变化，更是导致产生耐药性发展的重　

要原因。　

２．２亚致死剂量抗菌药物引起的不可遗传细菌耐　

药性：蛋白网络变化的耐药机制　

所谓不可遗传的耐药，即由“环境”引起（环境依　

赖型）的对抗菌药物产生“非遗传”性的耐药菌，通常　

被称之为“持留菌（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）”，即非传统意义上的　

“抗性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）”而是“持留性（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ）”，但　

无论是抗性还是持留性，其对抗菌药物都表现出一　

定程度的耐受（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ），宏观上都表现为耐药。　

持留菌是目前临床上细菌感染治疗失败的主要原　

因Ｅ３６　３８￣。　

２．２．１　ＳＯＳ与细菌耐药性（持留性）　研究表明，　

细菌为了适应不同压力环境会根据不同生存环境选　

择性地表达或阻抑某些基因。由ＳＯＳ介导的遗传　

网络调节是导致细菌在抗菌药物压力下适应性生存　

的主要策略。ＳＯＳ反应作为一种可诱导的ＤＮＡ修　

复和损伤耐受体系，是细菌对ＤＮＡ损伤的应激反　

应。ＲｅｃＡ阻遏蛋白和ＬｅｘＡ诱导蛋白在调节ＳＯＳ　

中起主要作用。ＳＯＳ系统至少编码４Ｏ个以上的蛋　

白，用于ＤＮＡ的保护、修复、复制、致突变以及代　

谢　州。　

杀菌性抗菌药物具有诱导产生·ＯＨ的共同杀　

菌途径。·ＯＨ在破坏细菌ＤＮＡ的同时，损伤的　

ＤＮＡ能够诱导ＳＯＳ反应。ＳＯＳ反应增强了细菌修　

复损伤ＤＮＡ的能力，弱化抗菌药物的影响，即产生　

细菌耐药性ｌ＿１　“　］。大肠埃希菌接触喹诺酮类抗菌　

药物氧氟沙星后所出现的“持留菌”，依赖于细菌接　

触抗菌药物后ＳＯＳ网络系统的激活，此发现打破了　

细菌接触抗菌药物后产生的持留菌是随机形成的观　

点　。Ｃｉｒｚ等　研究发现，喹诺酮类通过诱导金黄　

葡萄球菌（金葡菌）的ＳＯＳ系统，活化产生毒素蛋　

白ＴｉｓＢ，插入到细胞膜后引起阳离子的转运，从而　

扰乱质子驱动力，最终导致敏感菌成为持留菌。但　

过度表达毒素蛋白ＴｉｓＢ，则会导致细菌的大量死　

亡　。　

ＳＯＳ介导的细菌耐药性的另一个重要机制是　

参与耐药基因的水平传递。Ｂｅａｂｅｒ等　研究发现，　

氧氟沙星能够通过ＳＯＳ对ＤＮＡ损伤的响应，导致　

减轻ＳｅｔＲ蛋白对ＳＸＴ（氯霉素、磺胺甲口恶唑、甲氧　

苄啶和链霉素的耐药基因）的阻遏；促进ＳＸＴ的转　

移。Ｇｕｅｒｉｎ等　的研究表明，甲氧苄啶、喹诺酮类　

和Ｊ３内酰胺类抗菌药物能够通过诱导ＳＯＳ，促进整　

合酶的表达。而在革兰阴性菌中，编码大多数抗生　

素（如Ｊ３内酰胺类和氨基糖苷类）可传递的耐药基因　

通常被携带在１型整合子上，而这一耐药基因传递　

整合至另一受体细菌中需要整合酶。Ｃａｍｂｒａｙ　

等　的研究表明，当ＳＯＳ表达阻遏蛋白ＬｅｘＡ受到　

外界压力（如抗菌药物）去阻遏后，该蛋白通过与大　

肠埃希菌样的ＬｅｘＡ结合位点结合，从而调控整合　

酶的表达，整合外源带有耐药基因的整合子到细菌　

染体上，为进一步阐明ＳＯＳ系统与耐药基因水平　

中国感染与化疗杂志２０１５年１月２０日第１　５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１５，Ｖｏ１．１５，Ｎ０．１　８７　

传递的精细机制打下了基础。Ｈｏｃｑｕｅｔｍ　等研究发　

现：在法国某医院的铜绿假单胞菌流行的原因，是由　

素降解；然后触发毒素蛋白的翻译，进而抑制细胞的　

生长。　

于第１例感染该细菌的患者不合理地用了甲硝唑治　

疗的缘故，因为细菌接触甲硝唑后促发了ＳＯＳ的响　

应，进而活化了整合酶基因（ＩｎｔＩ１）的表达，最终导　

致所有Ｉ３内酰胺酶的表达，并在整个医院内扩散。　

２．２．２　（Ｐ）ｐｐＧｐｐ与细菌耐药性　微生物能感知　

２．２．３　营养代谢与细菌耐药性　营养饥饿能够引　

起细菌对抗菌药物产生耐受，其主要机制是由于环　

境缺乏营养而介导细菌生长停滞，从而导致抗菌药　

物作用靶位的钝化ｌ５　。Ｎｇｕｙｅｎ等　研究发现，在　

营养缺乏环境下铜绿假单胞菌主动启动饥饿信号严　

谨型响应机制（而不是由于饥饿而被动地使细菌停　环境胁迫信号，通过触发严谨反应（ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅ）对生长速率进行调节，即当营养缺乏时，　

ｐｐＧｐｐ调节引起严谨反应，细胞停止了大部分代谢　

活动，仅保留维持生存的必需代谢活动，ＲＮＡ含量　

下降，使细胞能在不利环境中生存。高度磷酸化的　

鸟苷四／五磷酸（ｐｐＧｐｐ／ｐｐｐＧｐｐ）作为信号分子对　

微生物生理具有广泛的调节作用，ｐｐＧｐｐ介导的全　

局性调控对逆境生存起到了重要作用￣４８－４９３。　

近年来，有关ｐｐＧｐｐ调控细菌耐药性发生的机　

制被逐步揭示。Ｐｏｍａｒｅｓ等　。　研究发现，ＲＮＡ聚　

合酶（ＲＮＡＰ）是多种抗生素的作用靶标，其中包括　

多肽抗生素小菌素Ｊ２５（ｍｉｃｒｏｃｉｎ）。敏感型大肠埃　

希菌在小菌素的环境中，进入静止生长期的细菌对　

抗生素的敏感性显著下降，而ｐｐＧｐｐ显著上升。其　

主要作用机制推测有２个：①ｐｐＧｐｐ占据了ＲＮＡ　

聚合酶附近的活性靶位，并与ＲＮＡ聚合酶核心酶　

的　亚基和　亚基发生交互作用，以及作为变构因　

子阻止了抗生素与ＲＮＡＰ靶标的结合；②ｐｐＧｐｐ作　

为全局性调控因子，显著上调了特异性小菌素外排　

蛋白Ｙｏｊｌ，使细菌细胞内的抗生素浓度显著下降，　

从而保护细菌免遭杀害。这类抗生素还有利福霉　

素、ｍｙｘｏｐｙｒｏｎｉｎ、ｃｏｒａｌｌｏｐｙｒｏｎｉｎ，以及ｒｉｐｏｓｔａｔｉｎ　

等。Ａｂｒａｎｃｈｅｓ等　研究发现，用莫匹罗星处理粪　

肠球菌后，细菌细胞内ｐｐＧｐｐ含量大幅上升，且这　

种积累与细胞内热休克蛋白、碱休克蛋白，以及细菌　

对万古霉素的耐受性成正相关性。Ｍｗａｎｇｉ等　。　通　

过对金葡菌的全基因组测序分析揭示了细菌对８内　

酰胺类抗生素的耐药性与ｐｐＧｐｐ合成酶（ＲｅｌＡ）表　

达上调密切相关。但是，在大肠埃希菌接触亚致死　

剂量的卡那霉素后，与ｐｐＧｐｐ合成酶（ＲｅｌＡ）的关系　

不大，而与另一个与ｐｐＧｐｐ合成有关的水解酶基因　

ｓｐｏＴ关系较大＿５　。最近，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ等＿＿５　研究　

发现，持留菌的产生与细胞中无机多聚磷酸酯酶呈　

正相关；这种多聚磷酸酯酶与Ｌｏｎ蛋白一起活化毒　

素～抗毒素系统；导致大肠埃希菌Ｋ一１２中１１种抗毒　

滞生长的过程），减缓细菌接触抗菌药物后产生的氧　

化压力，进而减少了氧化压力对细菌菌膜破坏作用，　

由此细菌能够在抗菌药物压力下生长繁殖。　

Ｈｏｆｆｍａｎ等　胡研究发现，囊性纤维化气道中的铜绿　

假单胞菌在缺氧和富有硝酸盐的条件下对妥布霉素　

和环丙沙星的耐受性提高。　

２．２．４细菌耐药机制的多样性　细菌接触抗菌药　

物后引起的抗性具有多样性反应。如Ｆｕｌｌｅｒ等　

研究发现，虽然金葡菌ＡＴＣＣ　９１４４不存在青霉素　

酶和ＰＢＰ２ａ，但仍然表现出对青霉素Ｇ较高的耐药　

性；其主要机制是细菌接触Ｊ３内酰胺类抗生素后引　

起的瞬时细胞壁的不完整性所介导，且随后细胞壁　

恢复正常的细胞对抗菌药物的耐药性是可以遗传　

的。对金葡菌耐受达托霉素的机制研究发现，耐药　

菌的细胞膜发生一系列变化，如流动性降低、总赖氨　

酰磷脂酰甘油（ＬＰＧ）合成增加、ＬＰＧ翻转至细胞　

膜外双层增加，以及负责增加表面电荷的基因ｄｌｔ　

表达增加　。Ｐｅｒｒｏｎ等　¨对多株亚胺培南耐药突　

变株的分析发现，其细胞膜上抗菌药物特异性孑Ｌ蛋　

白ＯｐｒＤ的水平大幅降低，这与双组分蛋白ＣｚｃＲ—　

ＣｚｃＳ发生变异有关。Ａｉａｓｓａ等　。　用亚致死剂量的　

氧氟沙星处理奇异变形杆菌突变株后，筛选得到４　

株对氧氟沙星具有不同耐受程度的突变株。进一步　

研究发现，通常造成细菌耐药性的促旋酶和拓扑异　

构酶典型位点并没有发生突变，而细胞内三价铁的　

还原抗氧化能力大幅提高。最后验证细菌对抗菌药　

物的耐受性主要由抗氧化能力的提高所致。Ｂｅｇｌｅｙ　

等ｌ６　研究发现，单核细胞增生李斯特菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ　

ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）中的谷氨酸脱羧酶的活性，与细菌　

对多肽类抗生素链球菌素的耐受性相关。Ｌｅｅ　

等Ｌ６　研究发现，敏感细菌体耐药性的发生可以通　

过极个别耐药菌提供的“慈善”（ｃｈａｒｉｔｙ　ｗｏｒｋ）获得。　

在液体连续培养器中用逐步提高诺氟沙星浓度的方　

法，“孵育”（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）敏感性大肠埃希菌１０　ｄ，然　

８８　中国感染与化疗杂志２０１　５年１月２０日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１　５，Ｖｏｌ　１　５，Ｎｏ　１　

后分离这些在高抗菌药物压力下生长的细菌，进行　

抗性平皿筛选。结果发现只有极个别的细菌能够在　

与液体培养过程中相同浓度的诺氟沙星下生长，进　

步研究显示正是这些个别耐药菌产生的吲哚化合　

物“分享”（ｓｈａｒｅ）给了敏感菌所致。因为经转录组　

学分析和分子生物学验证，吲哚类物质能够诱导细　

菌药物外排泵的表达，以及启动氧化压力的保护机　

制。Ｇｕｓａｒｏｖ等　和Ｓｈａｔａｌｉｎ等　研究分别发现，　

很多病原菌产生的内源性Ｎ（）和Ｈ：Ｓ能够通过减　

缓由各种结构类别的杀菌性抗菌药物引起的氧化压　

力，从而产生耐药性。　

Ｊｉａ等　的研究揭示了细菌产生氨基糖苷类钝　

化酶的新机制：氨基糖苷类抗生素进入细菌胞内后，　

与细菌核糖体开关（ｒｉｂｏｓｗｉｔｃｈ）结合，从而引起一系　

列变化：编码钝化酶的ｍＲＮＡ二级结构的改变一核　

糖体结合序列的暴露一核糖体与ｍＲＮＡ结合一钝　

化酶的翻译一将活性抗生素分子钝化一抗菌药物与　

３０Ｓ核糖体亲和力下降，最终导致细菌对抗菌药物　

产生耐药性。本发现的最新成果是揭示了抗菌药物　

小分子能够直接调控蛋白质（氨基糖苷钝化酶）的翻　

译。Ｋａｎｎａｎ等　副研究揭示了细菌之所以在接触极　

一∞　一＝～兽　～一㈥　一一一＿至　～一一～～一Ｔ一　

高致死剂量的红霉素和泰利霉素后，仍然具有合成　

蛋白（多肽）能力的机制：大环内酯类抗生素结合于　

细菌５０Ｓ　ｒＲＮＡ中的２３Ｓ　ｒＲＮＡ，只是部分阻塞新　

生肽排出隧道（ｎａｓｃｅｎｔｐｅｐｔｉ

因而细菌即使接触极高致死剂量的抗菌药物，细菌　一一　～ｖ　　一ｄｅ　ｅｘｉ

Ｍ　Ａ　∞门　ｔ　ｔｕｎｎｅｌ，ＮＰＥＴ），　№　～　

ｍ　”　

在短时间内还是能够选择性地合成蛋白或多肽。这　

些最新的重大研究成果，为认识抗菌药物的作用机　

制和细菌耐药机制提供了新的思路。

㈨涮　…　ｍ　

～　

越来越多的研究表明，细菌耐药性的发生、发　

展、扩散和传播有着极其多样性的机制，这种由表及　

里，由浅到深的基础研究成果，最终必将会给新型抗　

菌药物的发现带来新的希望：特别是如何改变通过　

“与细菌正面交锋的策略一抑制细菌生长所必需　

的途径”，以避免“道高一尺，魔高一丈”的局面；转向　

如何解除细菌耐药的“武器装备”的策略一发现像　

Ｊ３内酰胺酶抑制剂等不影响细菌生长的抗菌增效　

剂；同时，这种基础研究成果也必将会对临床诊断生　

物标志物的发现、调节机体免疫系统协同“抗菌作　

战”的新型辅助药物的发现、新型临床治疗方案的设　

计，乃至新型细菌耐药性控制策略的制定带来新的　

希望。　

参考文献　

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ（）ｐｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，９　

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ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ｛）ｐｉｎ　Ｍｉｃｒｏｈｉｏｌ，　

２０１２．１　５（５）：５６１—５６９．　

［７］　Ｇｕｌｌｂｅｒｇ　Ｅ，Ｃａｏ　Ｓ，Ｂｅｒｇ　ＯＧ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　

ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｔ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰＩ　。ｓ　

ｐａｔｈｏｇ，２０１　Ｉ，７（７）：ｅｌ００２１　５８．　

［８］Ｐａｌｍｅｒ　ＡＣ，Ｋｉｓｈｏｎｙ　Ｒ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ａｎｄ　

ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　

［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｇｅｎｅｔ，２０ｌ３，１４（４）：２４３　２４８．　

［９］　Ａｍｉｎｉ　Ｓ，Ｔａｖａｚｏｉｅ　Ｓ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｏｓｔ　ｇｅｎｏｍｅ　

ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ￣Ｊ］．Ｃｕｒｒ（）ｐｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０Ｉ　１，／４（５）：５１３　５１　８．　

［１（）］Ｒａｄｈｏｕａｎｉ　Ｈ，Ｐｉｎｔｏ　Ｌ，Ｐｏｅｔａ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ａｆｔｅｒ　ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｗｈａｔ　

ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ｔｏｏｌｓ　ｃｏｕｌｄ　ｈｅｌｐ　ｕｓ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ　ｉａ　ｃｏｌｉ？［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０　１　２，７５　

（１０）：２７７３—２７８９．　

［１　１］Ｂｕｓｈ　Ｋ，Ｐｕｃｃｉ　ＭＪ．Ｎｅｗ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｈｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｈｏｒｉｚｏｎ　

［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。２０１１，８２（１　１）：１　５２８一Ｉ５３９．　

［１２１　Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｈａｙｅｔｅ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｏｎｌｔｎｏｎ　

ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｅａｔｈ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　

［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，Ｉ３０（５）：７９７　８１０．　

［１３１　Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，Ｈａｙｅｔｅ　Ｂ。ｅｔ　ａ１．Ｇｙｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　

ｉｎｄｕｃｅ　ａｎ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｄａｍａｇｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｅａｔｈ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　

Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｓｙｓｔ　Ｂｉｏｔ，２００７，３：９１．　

［Ｉ　４１　Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ。Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ　ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ　

ｆｏｒ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ￣．Ｃｅｌｌ，２００８，１３５（７）：１１５３　１１　５６．　

［１　５］Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　

ｓｐｅｃｉｅｓ　ｉｎ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ（）ｐｉｎ　

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。２００９，１　２（５）：４８２　４８９．　

［１　６１（；－ｒａｎｔ　ＳＳ，Ｋａｕｆｍａｎｎ　ＢＢ，（；ｈａｎｄ　ＮＳ，ｅｔ　ａ１．Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　

ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｇｅｎｅｒａｔｅｄ　ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｒａｄｉｃａｌｓ　

［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２０Ｉ　２，１　０９（３０）：１　２１　４７　

１　２１　５２．　

中国感染与化疗杂志２０１５年１月２Ｏ日第１　５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１５，Ｖｏｌ　１５，Ｎｏ　１　８９　

ｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ａ　［１７］　Ｂｅｌｅｎｋｙ　Ｐ，Ｃａｍａｃｈｏ　Ｄ，Ｃｏｌ［３３３　Ｋａｕｆｍａｎｎ　ＢＢ，Ｈｕｎｇ　１７１＂．Ｔｈｅ　ｆａｓｔ　ｔｒａｃｋ　ｔｏ　ｒｎｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　

ｃｏｍｍｏｎ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ—ｄａｍａｇｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｅａｔｈ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　

ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１３，３（２）：３５０—３５８．　

ｌＪ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１０，３７（３）：２９７　２９８．　

ｒ　ＣＧ，Ｃｈａｏ　Ｃ，Ｒｙａｌｌ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—ｌｅｔｈａ１　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　［３４３　Ｎａｉ

ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｙｓｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　

ｇｈａｔｇｉ　Ｓ，Ｓｐｉｎａ　ＣＳ，Ｃｏｓｔｅｌｌｏ　ＪＣ，ｅｔ　ａ１．Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　［１　８］　Ｋａｌ

ｉｎｄｕｃｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ１　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｄａｍａｇｅ　ｉｎ　ｐａｔｈｏｇｅｎ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ｌｅｔｔ　Ａｐｐ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　

２０１３，５６（２）：１４９—１５４．　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ，２０１３，５（１９２）：　

１９２ｒａ８５～１９２ｒａ８５．　

　Ａ，Ｍｉｃｈｅｌ　ＪＢ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　ｐａｔｈｓ　ｔｏ　

［３５３　

Ｔｏｐｒａｋ　Ｅ，Ｖｅｒｅｓ

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｕｎｄｅｒ　ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｄｒｕｇ　

ｌｄｓｅｎ　ＭＰ，Ｗｉｎｋｌｅｒ　ＪＡ，Ｓｐｉｎａ　ＣＳ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ　［１９］　Ｂｒｙｎｉ

ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｙ　ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，２０１２，４４（１）：１（）１～１０５．　

Ｅ３６］　Ｋｉｎｔ　ＣＩ，Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅｎ　Ｎ，Ｆａｕｖａｒｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｗ　ｆｏｕｎｄ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ＲＯＳ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３，３１（２）：　

１６０—１　６５．　

［２Ｏ］　Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＪＪ，Ｄｏｎａｄｉｏ　Ｓ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ｏｕｒ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　

ａｒｓｅｎａｌ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１１，１４（５）：５１１－５１２．　

Ｅ２１］　Ｉ　ｉｕ　Ｙ，Ｉｍｌａｙ　ＪＡ．Ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｆｒｏｍ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｔｈｅ　

ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，　

３３９（６１２４）：１２１０—１２１３．　

［２２］　Ｋｅｒｅｎ　Ｉ，Ｗｕ　Ｙ，Ｉｎｏｃｅｎｃｉｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｋｉｌｌｉｎｇ　ｂｙ　ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｄｏｅｓ　ｎｏｔ　ｄｅｐｅｎｄ　ｏｎ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．　

Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３３９（６１２４）：１２１３～１２１６．　

［２３］　Ｅｚｒａｔｙ　Ｂ，Ｖｅｒｇｎｅｓ　Ａ，Ｂａｎｚｈａｆ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｆｅ—Ｓ　ｃｌｕｓｔｅｒ　

ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｕｐｔａｋｅ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ｉｎ　ａ　ＲＯＳ—ｌｅｓｓ　

ｄｅａｔｈ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０（６１４０）：１５８３　１５８７．　

Ｅ２４］　Ｆｏｔｉ　ＪＪ．Ｄｅｖａｄｏｓｓ　Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ　ＪＡ，ｅｔ　ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　

ｇｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｏｌ　ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｂｙ　ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３６（６０７９）：３１５　３１９．　

Ｅ２５］　Ｄｗｙｅｒ　ＤＪ，Ｃａｍａｃｈｏ　ＤＭ，Ｋｏｈａｎｓｋｉ　ＭＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　

ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｅｘｈｉｂｉｔｓ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　

ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｈａｌｌｍａｒｋｓ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ￣Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１２，４６　

（５）：５６１—５７２．　

Ｅ２６］　Ａｌｌｉｓｏｎ　ＫＲ，Ｂｒｙｎｉｌｄｓｅｎ　ＭＰ，Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＪＪ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ—ｅｎａｂｌｅｄ　

ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ　ｂｙ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ［Ｊ］．　

Ｎａｔｕｒｅ，２０１　１，４７３（７３４６）：２１６—２２０．　

［２７１　Ｗａｋａｍｏｔｏ　Ｙ．Ｄｈａｒ　Ｎ，Ｃｈａｉｔ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｙｎａｍｉｃ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　

ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ—ｓｔｒｅｓｓｅｄ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３３９　

（６１１５）：９１—９５．　

［２８］　Ｌｕｒｉａ　ＳＥ．Ｄｅｌｂｒａｃｋ　Ｍ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｆｒｏｍ　ｖｉｒｕｓ　

ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｖｉｒｕｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ＿Ｊ］．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１　９４３，２８（６）：　

４９１．　

［２９］　Ｗｒｉｇｈｔ　ＧＤ．Ｑ＆Ａ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｗｈｅｒｅ　ｄｏｅｓ　ｉｔ　ｃｏｍｅ　

ｆｒｏｍ　ａｎｄ　ｗｈａｔ　ｃａｎ　ｗｅ　ｄｏ　ａｂｏｕｔ　ｉｔ？ｆｉＪ］．ＢＭＣ　Ｂｉｏｌ，２０１０，８　

（１）：１２３．　

［３Ｏ］　Ａｒｉａｓ　ＣＡ，Ｍｕｒｒａｙ　ＢＥ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｂｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　２１ｓｔ　

ｃｅｎｔｕｒｙ－－ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｕｐｅｒｒｃｈａ１ｌｅｎｇｅ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　ｊ　Ｍｅｄ，２００９，　

３６０（５）：４３９—４４３．　

［３１］　Ｎａｇｅｌ　Ｒ，Ｃｈａｎ　Ａ．Ｍｉｓｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ：ｔｈｅ　

ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ￣Ｊ］．Ｍｕｔａｔ　Ｒｅｓ，２００６，６０１（１）：１６２—　

１７０．　

［３２］　Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ＤＩ．Ｈｕｇｈｅｓ　Ｄ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　

ａｔ　ｎｏｎ～ｌｅｔｈａｌ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　

Ｕｐｄａｔｅｓ，２０１２，１５（３）：１６２—１７２．　

ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　

２０１２，２０（１２）：５７７—５８５．　

［３７］　

Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ＤＩ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．　

Ｃｕｒｒ　０ｐｉｎｉｏｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１，２００３，６（５）：４５２　４５６．　

［３８］　Ｃｈｏｐｒａ　Ｉ，Ｏ　Ｎｅｉｌｌ　ＡＪ，Ｍｉｌｌｅｒ　Ｋ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｕｔａｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　

ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ　

Ｕｐｄａｔ，２００３，６（３）：１３７—１４５．　

［３９３　Ｍｔｃｈａｄ　Ｉ３．Ａｆｔｅｒ　３０　ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ＳＯＳ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｓｔｉｌｌ　

ｓｕｒｐｒｉｓｅｓ　ｕｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｂｉｏｌ，２００５，３（７）：ｅ２５５．　

［４ｏ３　Ｂａｈａｒｏｇｌｕ　Ｚ，Ｍａｚｅｌ　Ｄ．Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａｅ　ｔｒｉｇｇｅｒｓ　ＳＯＳ　ａｎｄ　

ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａ　ｗｉｄｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ａ　ｒｏｕｔｅ　

ｔｏｗａｒｄｓ　ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ＿．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，　

２０１１，５５（５）：２４３８　２４４１．　

［４１］　Ｄ０ｒｒ　Ｔ。Ｌｅｗｉｓ　Ｋ，Ｖｕｌｉｅ　Ｍ　ＳＯＳ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｔｏ　

ｆｌｕｏｒ。ｑｕｉｎｏｌ。ｎｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｉｌ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ，　

２００９，５（１２）：ｅｌ０００７６０．　

［４２］　Ｃｉｒｚ　ＲＴ，Ｊｏｎｅｓ　ＭＢ。Ｇｉｎｇｌｅｓ　ＮＡ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｎｄ　Ｓ０　

ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　Ｓ　口　ｈ　ｆ０ｃｏｃｃ“５　ａｕｒｅｕｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　

ｃｉｐ　ｒ（】ｆｌ。ｘａｃｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００７，１８９（２）：５３１＿５３９．　

［４３］　Ｕｎｏｓｏｎ　Ｃ，Ｗａｇｎｅｒ　ＥＧ．Ａ　ｓｍａｌｌ　ＳＯＳ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｏｘｉｎ　ｉｓ　

ｔａｒｇｅｔｅｄ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｈｅ　ｉｎｎｅｒ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．　

Ｍｏｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，７０（１）：２５８　２７０．　

［４４３　Ｂｅａｂｅｒ　ＪＷ，Ｈｏｃｈｈｕｔ　Ｂ，Ｗａｌｄｏｒ　ＭＫ．ＳｏＳ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　

ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ　ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．　

Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２７（６９６９）：７２—７４．　

［４５］　Ｇｕｅｒｉｎ　Ｅ，Ｃａｍｂｒａｙ　Ｇ，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ａｌｂｅｒｏｌａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＳＯＳ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｉｎｔｅｇｒｏｎ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，　

３２４（５９３０）：１０３４．　

Ｅ４６３　Ｃａｍｂｒａｙ　Ｇ，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ａｌｂｅｒｏｌａ　Ｎ，Ｃａｍｐｏｙ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　

ＳＯＳ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｉ　ｏｆ　ｉｎｔｅｇｒｏｎ　ｉｎｔｅｇｒａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｓ　ａｎ　

ａｄａｐｔｉｖｅ　ｔｒａｉｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ａｎｄ　ｍｏｂｉｌｅ　ｉｎｔｅｇｒｏｎｓ［Ｊ￣．Ｍｏｂ　

ＤＮＡ，２０１１，２（１）：６．　

［４７３　Ｈ　ｏｃｑｕｅｔ　Ｄ，Ｌｌａｎｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｕｖｅｒｅｚ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　

ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｇｒｏｎ　ｂａｓｅｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＳＯＳ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｅｔｔｉｎｇ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，２０１２，８　

（６）：ｅｌ　００２７７８．　

［４８３　

Ｗｕ　Ｊ，Ｌｏｎｇ　Ｑ，Ｘｉｅ　Ｊ．（ｐ）ｐｐＧｐｐ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｊ　

Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０３０，２２４（２）：３００—３０４．　

［４９］　Ｋｒｉｅｌ　Ａ，Ｂｉｔｔｎｅｒ　ＡＮ，Ｋｉｍ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　

ＧＴＰ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｂｙ（Ｐ）ｐｐＧｐｐ：ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　

９０　中国感染与化疗杂志２０１５年１月２（）日第１５卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊａｎ．２０１５，Ｖｏｌ　１　５，Ｎｏ　Ｉ　

ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｔｒｅｓｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０１２，４８（２）　

２３１　２４１．　

ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，２０１（），６（１）：ｅｌ　０００７１２．　

［５９］　Ｆｕｌｌｅｒ　Ｅ，Ｅｌｍｅｒ　Ｃ，Ｎａｔｔｒｅｓｓ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．口一ｌａｅｔａｍ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　

Ｓｔｎｐｈ　ｃ（］ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈａｔ　ｄｏ　ｎｏｔ　ｒｅｑｕｉｒｅ　ａ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌ　ｆｏｒ　Ｅｓｏ］　Ｐｏｍ．ａｒｅｓ　Ｍ｝’。Ｖｉｎｃｅｎｔ　ＰＡ，Ｆａｒｉａｓ　ＲＮ，ｅｔ　ａＩ＿Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　

ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｐＧｐｐ　ｉｎ　ｍｉｃｒｏｃｉｎ　Ｊ２５　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ｊ　

Ｂａｃｔｅｒｉｏ１，２００８，１９０（１２）：４３２８　４３３４．　

ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，４９（１２）：　

５０７５　５（）８（）．　

［５１］　Ａｂｒａｎｃｈｅｓ　Ｊ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ　ＡＲ，Ｋａｊｆａｓｚ　ＪＫ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　

ａｌａｒｍｏｎｅ（Ｐ）ｐｐＧｐｐ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｓｔｒｅｓｓ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　

Ｅ６０］　Ｍｉｓｈｒａ　ＮＮ，Ｙａｎｇ　ｓＩ，Ｓａｗａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　

ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ——ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ—·ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　

ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｉｎ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ［Ｊ］．Ｊ　

ＢａｃｔｅｒｉｏＩ。２（）０９，１９１（７）：２２４８—２２５６．　

　ＭＭＥ５２］　Ｍｗａｎｇｉ，Ｋｉｍ　Ｃ，Ｃｈｕｎｇ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｗｈｏｌｅ　ｇｅｎｏｍｅ　

ｓｔｒａｉｎｓ　ｏｆ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓ　ｆｏｆｆ“ｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．　

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０｛｝９，５３（６）：２３１２－２３ｉ８．　

［６１］　Ｐｅｒｒｏｎ　Ｋ，Ｃａｉｌｌｅ　Ｏ，Ｒｏｓｓｉｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．ＣｚｃＲ　ＣｚｃＳ，ａ　ｔＷＯ—　

ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｈｅａｖｙ　ｍｅｔａｌ　ａｎｄ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｒｅｖｅａｌｓ　ａ　ｌｉｎｋ　ｂｅｔｗｅｅｎ￣－ｌａｃｔａｍ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　

ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｌａｒｍｏｎｅ　０　Ｐ１　ｐｐＧｐｐ　ｉｎ　Ｓｔｕｐｈ　ｌ０ｃ（Ｋｃｕｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ（；ｈｅｍ，　

２００４，２７９（１（））：Ｂ７６１—８７６８．　ｎ“ｒＰ“　［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ，２０１３．１９（３）：１５３—１　５９．　

Ｅ５３］　Ｃｈｉａｎｇ　Ｖ，Ｗｏｎｇ　Ｂ，Ｗｏｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｏｎ　ｔｈｅ　ｌｉｍｉｔｅｄ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　

ｒｅｌＡ　ｉｎ　ｋａｎａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　

ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｒｏｓｓ—ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　

Ｅ６２］　Ａｉａｓｓａ　Ｖ，Ｂａｒｎｅｓ　ＡＩ，Ｓｒｎａｎｉａ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｌｅａｄｓ　ｔｏ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｖｉａ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｎ　

Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｉｒａｂｉｌｉｓ［Ｊ］．ＦＥＭＳ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉ．ｅｔｔ，２０１　２，３２７（Ｉ）：　

２５　３２．　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１，１　５：　

５９　６３．　［６３］　１３ｅｇｌｅｙ　Ｍ，Ｃｏｔｔｅｒ　ＰＤ，Ｈｉｌｌ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ－　

Ｅ５４７　Ｃｈｅｎｎｅ　Ｗ，Ｎｇ　ｌ　，Ｐａｍｂｉｄ　ＭＲ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＳｐｏＴ　

ａｎｄ　ＲｅｌＡ　ｉｎ　ｃａｐｓｕｌａｒ　ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　

ｗｉｔｈ　ｓｕｂ—ｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｋａｎａｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ｃｏｎｆｅｒ　

ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｎｉｓｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍ０ｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ａｐｐｌ　

Ｅｎｖｉｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２（）１　０，７６（１９）：６５４１　６５４６．　

Ｅ６４］　Ｌｅｅ　ＨＨ，Ｍｏｌｌａ　ＭＮ．Ｃａｎｔｏｒ　ＣＲ．ｅｔ　ａ１．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｈａｒｉｔｙ　

ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＥＪ］．Ｊ　Ｅｘｐ　

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏ１，２０１１，１５：５２　５８．　

ｗｏｒｋ　ｌｅａｄｓ　ｔｏ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｗｉｄｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｅｅＥＪ￣．Ｎａｔｕｒｅ，２０１（）。　

４６７（７３１１）　８２—８５．　

［５ｓ］　Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ　Ｅ，Ｃａｓｔｒｏ—Ｃａｍａｒｇｏ　Ｍ，Ｇｅｒｄｅｓ　Ｋ．（Ｐ）ｐｐＧｐｐ　

ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｂｙ　ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｏｘｉｎ　

ｉｎ　Ｋ，Ｓｔａｒ０ｄｕｂｔｓｅｖａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．　Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　Ｅ６５３　Ｇｕｓａｒｏｖ　Ｉ，Ｓｈａｔａｌ

ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｇａｉｎｓｔ　ａ　ｗｉｄｅ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　

ａｎｔｉｔｏｘｉｎ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５４（５）：１　１４０　１１　５０．　

［５６３　Ｅｎｇ　ＲＨ，Ｐａｄｂｅｒｇ　ＦＴ，Ｓｍｉｔｈ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２５（５９４６）：１３８０—１３８４．　

［６６］　Ｓｈａｔａｌｉｎ　Ｋ，Ｓｈａｔａｌｉｎａ　Ｅ，Ｍｉｒｏｎｏｖ　Ａ。ｅｔ　ａ１．Ｈ２　Ｓ：ａ　ｕｎｉｖｅｒｓａ１　

ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｓｌｏｗｌｙ　ｇｒｏｗｉｎｇ　ａｎｄ　ｎｏｎｇｒｏｗｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．　

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１　９９１，３５（９）：１８２４—１　８２８．　

ｄｅｆｅｎｓｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　ｂａｃｔｅｒｉａＥＪ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１　１，３３４　

（６０５８）：９８６　９９０．　

Ｅ５７３　Ｎｇｕｙｅｎ　Ｄ，Ｊｏｓｈｉ—Ｄａｔａｒ　Ａ，１．ｅｐｉｎｅ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖｅ　ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ　

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｍｅｄｉａｌｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｉｎ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ　ａｎｄ　

ａ　Ｘ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｓｕｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｂｏｓｗｉｔｃｈ　ｃｏｎｔ　ｒｏｌ　ｏｆ　Ｅ６７］　Ｊｉ

ａｍｉｎｏｇＩｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉ　ａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２（１１　３，１　５２（１）：　

６８—８１．　ｎｕｔｒｉｅｎｔ—ｌｉｍｉｔｅｄ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１　１，３３４（６０５８）：９８２　

９８６．　ｏｐ　Ｎ．Ｍａｎｋｉｎ　ＡＳ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　［６８］　Ｋａｎｎａｎ　Ｋ，Ｖａｚｑｕｅｚ　Ｌａｓｌ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｂｙ　ｒｉｂｏｓｏｍｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｄｒｕｇ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ　ｅｘｉｔ　ｔｕｎｎｅｌ　

ｆｍａｎ　Ｉ　Ｒ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　ＡＲ，Ｈｏｕｓｔｏｎ　Ｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｎｕｔｒｉｅｎｔ　Ｅ５８］　Ｈｏｆ

ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ａｓ　ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｔ　¨Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１２，１５１（３）：５０８　５２０．　

收稿日期：２０１４－０３—２５　修回日期：２（）１４　０７一（）１　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｗｉｔｈｉｎ　ｔｈｅ　ＣＦ　ａｉｒｗａｙ［Ｊ］．ＰＩ　ｏｓ　

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自２０１５年１月１日起，《中国感染与化疗杂志》编辑部开始启用网上采编系统，采编系统网址：　

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