罕见遗传病的小鼠模型促进了对帕金森症的理解

国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员和他们的合作者正在研究一种常见疾病，帕金森病和罕见疾病戈谢病之间令人费解的联系，通过交配繁殖小鼠携带人类突变导致这两种疾病中的每一种。他们发表了他们的研究结果中的2017年12月发行中号olecular遗传代谢。

戈谢病基因GBA1中的单个突变常见于患有帕金森病(一种神经退行性运动障碍)的患者。遗传GBA1的两个突变拷贝的个体患有戈谢病，一种罕见的脂质贮积症，其特征是脾脏肿大，出血和瘀伤频繁，骨骼减弱。研究人员发现很难理解GBA1突变在看似无关的帕金森病中的作用，帕金森病的特征是震颤，肌肉僵硬和运动减慢。帕金森病患者携带GBA1突变，往往会出现早期症状并且症状更加激进。

患有帕金森病的人通常具有增加的α-突触核蛋白水平，这是一种具有聚集倾向的小蛋白质，其可以影响控制运动的神经元。

在这项研究中，作者使用帕金森病小鼠模型，该模型携带了突变形式的α-突触核蛋白的额外拷贝。然后将这些小鼠与缺失GBA1基因拷贝的小鼠交配。

由此产生的小鼠 - 具有额外突变的α-突触核蛋白和缺失的GBA1拷贝- 比具有正常GBA1的帕金森氏症小鼠更快地产生神经症状。他们也在几周到几个月前死亡。这与携带GBA1突变的帕金森病患者中常见的相似。研究结果表明，GBA1的突变可能在帕金森病的发展中发挥作用，这与其在戈谢病中的作用不同，相应的作者，NHGRI 医学遗传学分会的高级研究员Ellen Sidransky说。

Sidransky博士说：“了解为什么交叉繁殖的小鼠生病更快，早死，这将有助于研究人员更好地确定突变体GBA1为何导致帕金森病的发展。” “虽然在所有带有额外拷贝的小鼠的大脑中都能看到聚集的α-突触核蛋白，但我们惊讶地发现缺少一份GBA1的病情较重的老鼠没有显示更多的这些团块。”

该研究的第一作者，Sidransky博士实验室的一名科学家Nahid Tayebi博士分析了200多只个体老鼠长达两年的时间。研究还包括国家心脏，肺和血液研究所，国家神经疾病和中风研究所，佛罗里达大学，西北大学，圣路易斯华盛顿大学和马萨诸塞大学。

Sidransky博士及其同事正在研究这些新型杂交小鼠不同大脑区域的样本，以发现GBA1在帕金森病发病中的作用，重点关注杂交小鼠的不同之处。最终，这种小鼠模型可用于开发和评估帕金森病的新疗法，以及可能影响大脑的最严重形式的戈谢病，她说。

去年，Sidransky博士和其他研究人员发现了一种有希望的分子NCGC607，它有助于“伴侣”葡萄糖脑苷脂酶，这是一种突变的GBA1蛋白，因此它仍能发挥作用。在由患有GBA1突变的帕金森病患者样本制成的干细胞衍生神经元中，NCGC607逆转了脂质积累并降低了α-突触核蛋白的数量，这表明帕金森病可能采用新的治疗策略。

高雪病患者在一般人群中估计每10万人中就有1万人死于1万人。东欧和中欧(Ashkenazi)犹太人遗产更容易患戈谢病。

帕金森氏病影响超过60岁的人群的1.5-2%，并且发病率随年龄增长而增加。在美国，每年确定大约60,000个新病例。帕金森病影响北美100多万人和全世界700万至1000万人。帕金森病患者中有5%至10%携带GBA1突变。

Sidransky博士在过去29年中对戈谢病进行了研究，并于2001年将戈谢病与帕金森病联系起来。

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