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研究揭示了长神秘的PCSK9突变的功能

2019-01-03 14:24:52 • 来源：

高水平的低密度脂蛋白，脂质和携带胆固醇的蛋白质，是导致心脏病的主要风险因素。许多胆固醇药物降低LDL，其中一些通过靶向蛋白质PCSK9。在1月份的“脂质研究杂志”上，旧金山加利福尼亚大学的科学家报告了为什么PCSK9实验在试管和肝细胞中产生不同结果的调查。他们发现的结果可能解释了长期困扰科学家的PCSK9突变如何导致心脏病。

研究揭示了长神秘的PCSK9突变的功能

通常，肝细胞表面的LDL受体负责从血液中吸出低密度脂蛋白。但在被PCSK9鱼雷击中后，LDL受体被带入细胞并被分解，使得肝脏不能控制血液中的LDL。

“我们在减少PCSK9功能方面拥有非常有效和安全的治疗方法，”加州大学旧金山分校的心脏病专家兼研究员John Chorba说。也许你已经听说过它们：Praluent和Repatha是通过阻断PCSK9和LDL受体之间相互作用来降低患者胆固醇的药物。“但他们是基于抗体的方法，”Chorba说，“并且非常昂贵。对PCSK9的工作原理有了更透彻的了解，这为我们提供了开发更具成本效益的药物的新机会。”

Chorba在实验室和诊所之间分配时间，与医学院学生Adri Galvan合作，以更好地了解PCSK9 / LDL受体相互作用的生物化学。在试管中，LDL颗粒阻断LDL受体和PCSK9之间的相互作用。这听起来像是件好事; 你流通的低密度脂蛋白越多，你想要的LDL受体就越多，你就越不希望PCSK9破坏它。

但当Chorba和Galvan在细胞中重复实验时，结果显示这种关系稍微复杂一些。在细胞中，LDL似乎不会有效地破坏相互作用。

“那时我们真的开始问，这些细胞还有什么问题?” 加尔万说。“PCSK9与之交互还有什么?”

Chorba说：“我们认为必须有一些东西(在细胞上)会减弱这种影响。”

大约在同一时间，Chorba和Galvan试图确定神秘的交互作用可能是什么，奥胡斯大学的一个丹麦小组公布了其发现硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，附着有特定糖链的细胞外蛋白，可以帮助PCSK9达到LDL受体。

Chorba和Galvan证实，在切割糖链的细胞中，细胞表面的LDL受体/ PCSK9相互作用可被LDL破坏，类似于试管中发生的情况。

这使他们了解了一个众所周知但很难理解的PCSK9突变形式如何发挥作用。它被称为S127R突变，因为它将PCSK9中的第127个氨基酸(丝氨酸)转变为精氨酸。“S127R是PCSK9中发现的最初突变，是导致遗传性家族性高胆固醇血症的原因，但其工作方式多年来一直未知，”Chorba解释说。

S127R是一个令人头疼的问题，因为其氨基酸序列的变化破坏了PCSK9的成熟。你期望这种改变可以减少总体PCSK9，这会降低LDL，这应该对基因携带者有益。但相反，突变体提高了LDL胆固醇水平，使患者患心脏病的风险增加。

Chorba和Galvan发现，从培养的肝细胞中去除乙酰肝素糖链会影响细胞的LDL受体如何与野生型PCSK9结合，从而影响它们与突变体的相互作用。这表明S127R PCSK9可能与HSPG的相互作用更强 - 并为突变体PCSK9与LDLR的相互作用提供了一种潜在的途径。

“我想，S127R PCSK9更可能与肝细胞表面结合，”Chorba说。“因此，PCSK9的局部浓度会更高......而且更容易遇到会导致内化和降解的LDL受体。”

这种解释是否适用于进一步的实验审查还有待观察。如果确实如此，那么破坏PCSK9 /硫酸肝素蛋白多糖相互作用的药物(奥胡斯大学的衍生公司，称为Draupnir Bio)正在努力开发，对携带S127突变的家族性高胆固醇血症患者尤其有效。

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