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遗传突变导致结核病易感性

2019-01-03 14:37:17 • 来源：

如果你住在美国，你不太可能接触导致结核病的微生物。事实上，你遇到微生物的几率非常低，很容易忽视这种疾病的危险因素：如果你碰巧携带一种易患结核病的基因，你可能就不会知道了。

遗传突变导致结核病易感性

洛克菲勒科学家的新发现揭示了这种遗传变异确实存在 - 而且这种变异令人惊讶地普遍存在。

研究人员还发现了一些基因突变，它们使免疫系统能够对抗同一细菌家族 - 分枝杆菌中更普遍存在的细菌。在两篇发表在“ 科学免疫学”上的新研究中，他们阐明了使人易受分枝杆菌感染的分子异常。该研究还指出了治疗或预防某些结核病(TB)病例的策略。

你从未听说过的最常见的突变

全世界约有五分之一的人感染结核分枝杆菌，这是引起结核病的细菌。其中，只有10%，最多会出现症状 - 因为大多数免疫系统都有工具来对抗微生物。然而，当这些工具不存在或功能失调时，感染会损害肺部和其他器官，甚至导致死亡。

为了更好地理解为什么只有一些人容易患结核病，Jean-Laurent Casanova与世界各地的临床医生合作，收集患有活动性疾病的患者的DNA样本。通过分析这些样本，研究人员发现，对于编码TYK2酶的基因具有两个特定变异拷贝的人来说，患结核病的风险更高。此外，研究人员发现，这种遗传状况相当普遍。

“在欧洲人中，每600人中有一人拥有这种TYK2变种的两份副本。而在其他人口中，这一比例介于千分之一到千分之一之间 - 这仍然不罕见，”卡萨诺瓦说。他提出这些数据，他补充道：“在洛克菲勒，可能有大约四到六个人患有结核病的遗传倾向。” 然而，这并不是说那些人实际上会患上这种疾病 - 事实上，他们可能不会。

简单地说：如果他们不与结核分枝杆菌接触，人们就不会患上结核病。而在美国和欧洲，接触微生物的风险非常低。因此，具有TYK2突变的纽约人可能永远不会发现她在遗传上是脆弱的 - 也就是说，除非她前往微生物猖獗的地方。

卡萨诺瓦说：“在纽约，有人可能有这种突变，他们患结核病的风险实际上是零。但如果那个人去非洲的结核病医院工作，那么结核病的可能性很高 - 高出一百倍比没有遗传变异的人更多。“

从历史上看，患有TKY2突变的人不会意识到她的易感性，直到为时已晚。然而，现在研究人员已经确定了这一风险因素，那些前往结核病常见地区的人可以通过基因检测来确定他们是否容易患上这种疾病。

免疫学见解

结核分枝杆菌属于一类更广泛的微生物，称为分枝杆菌。大多数这些细菌无处不在，但无害。

“这些是自来水或三明治中的细菌。它们无处不在，”卡萨诺瓦说。“但是他们中的大多数毒力很差 - 与结核分枝杆菌相比，它们很弱- 所以在绝大多数人中，它们永远不会引起疾病。”

然而，在一小部分人口中，这些常见的微生物可导致严重感染 - 这种情况称为孟德尔对分枝杆菌病或MSMD的易感性。最近，Casanova及其同事发现了这种病症的两种新的遗传原因，一种导致免疫细胞蛋白IL-23受体缺乏，另一种导致类似蛋白质受体缺乏，IL- 12。

IL-12和IL-23均促进γ干扰素的产生，γ干扰素是一种有助于抵抗分枝杆菌感染的分子。当细胞不能以正常水平产生这种干扰素时，它们变得易受广泛的，毒性很小的分枝杆菌的影响。换句话说，他们开发了MSMD。研究人员发现，在具有影响IL-12和IL-23受体的突变的个体中，这种病症的风险最高。

“虽然这两种蛋白质各自都很重要，但它们的功能有点多余。所以大多数人只缺少IL-12或IL-23就可以了，只有一些人开发MSMD，”Casanova说。“但如果你缺乏这两种，那么你的干扰素产量非常低，几乎可以肯定会产生这种情况。”

除了阐明MSMD的新遗传原因之外，这项研究还帮助科学家们了解为什么TYK2突变可能使人们容易患结核病。他们发现当酶的功能受到干扰时，细胞对IL-23没有正常反应，因此产生较少的γ干扰素。虽然低干扰素水平可能足以避免毒力较弱的细菌，但它们不能抵御结核分枝杆菌等更强的微生物。

Casanova说，这一发现提出了治疗结核病患者的新策略。

“IL-23的作用是诱导γ干扰素，事实证明，你可以在药房购买，”他说。“因此，如果你因为TYK2突变而容易发生结核病，那么你可能会用这种药物预防或治疗它。”

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