科学家们发现要使干细胞健康端粒长度必须恰到好处

自从研究人员将端粒(染色体末端的保护结构)的缩短与衰老和疾病联系在一起以来，人们就一直在研究控制端粒长度的因素。如今，索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现，平衡干细胞的伸长和修剪，可以产生端粒，就像金发女孩会说的那样，端粒不太短也不太长，但刚刚好。

这一发现发表在2016年12月5日的《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上，加深了我们对干细胞生物学的理解，可能有助于推进基于干细胞的治疗，尤其是与衰老和再生医学相关的治疗。

索尔克分子和细胞生物学实验室教授、该项研究的资深作者简•卡尔塞德说:“这项研究表明，端粒的最佳长度是在两个极端之间精心调节的范围。”“众所周知，很短的端粒会对细胞造成伤害。但完全出乎意料的是，我们发现端粒很长时也会发生损伤。

端粒是DNA在每个染色体末端的重复延伸，它的长度可以通过一种叫做端粒酶的酶来增加。我们的细胞机制导致在细胞复制DNA和分裂时，端粒的一小部分被切断。随着端粒的逐渐缩短，染色体本身也变得容易受到损伤。最终细胞死亡。唯一的例外是干细胞，它们利用端粒酶重建其端粒，使其保留分裂能力，并为特定的组织或器官发育成(“分化”)几乎任何类型的细胞，无论是皮肤、心脏、肝脏还是肌肉，这一特性被称为多能性。这些特性使干细胞成为有希望用于再生治疗的工具，以对抗与年龄有关的细胞损伤和疾病。

“在我们的实验中，限制端粒长度会损害多能性，甚至导致干细胞死亡，”索尔克研究所的助理研究员、论文第一作者特雷莎·里维拉(Teresa Rivera)说。所以我们想知道增加端粒长度是否会增加多能性容量。令人惊讶的是，我们发现过长的端粒更脆弱，并积累DNA损伤。

Karlseder, Rivera和他的同事开始在实验室培养的人类胚胎干细胞(ESCs)中研究端粒的维持。通过分子技术，他们改变了端粒酶的活性。也许并不奇怪，端粒酶过少的细胞端粒很短，最终细胞死亡。相反，端粒酶水平升高的细胞端粒很长。但这些细胞非但没有茁壮成长，反而端粒变得不稳定。

“我们惊讶地发现，强迫细胞产生真正长的端粒会导致端粒脆弱，从而引发癌症，”卡尔塞德说。“这些实验质疑了人们普遍接受的观点，即人工增加端粒可以延长寿命或改善生物体健康。”

研究小组观察到，很长的端粒激活了由一对名为XRCC3和Nbs1的蛋白质控制的修饰机制。该实验室的实验表明，这些蛋白在ESCs中的表达减少，阻止了端粒的修剪，证实了XRCC3和Nbs1确实对这一任务负责。

接下来，研究小组观察了诱导多能干细胞(iPSCs)，这是一种分化的细胞(如皮肤细胞)，它们被重新编程为干细胞样状态。ipsc——因为它们可以与捐赠者进行基因匹配并且容易获得——是潜在干细胞治疗的常见和关键工具。研究人员发现，ipsc含有端粒修饰的标记，这使得它们的存在成为衡量细胞重组成功程度的一个有用指标。

干细胞重编程是一项重大的科学突破，但其方法仍在不断完善中。了解端粒长度是如何调控的，是实现干细胞治疗和再生医学前景的重要一步。

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