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微小遗传分子的丢失可能在神经退行性疾病中发挥作用

2019-01-11 17:52:27 • 来源：

发表在《科学》(Science)杂志上的一篇论文，一个人dna中的一小块——比一个典型基因小几千倍——产生的一种分子，对一个人能否控制自己的肌肉有着至关重要的影响。

微小遗传分子的丢失可能在神经退行性疾病中发挥作用

在这篇论文中，索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们报告说，动物无法产生许多被称为microRNAs的遗传分子中的一种，就会出现破坏性神经退行性疾病的症状，比如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和脊髓性肌萎缩症(SMA)。

这一发现颠覆了之前对microrna在神经系统中作用的认识，并可能为通过纠正功能失调的microrna治疗神经退行性疾病开辟新的途径。

“这确实为另一种理解此类神经退行性疾病的方法打开了可能性的新世界，”索尔克研究中心的资深作者塞缪尔·普法夫教授(Samuel Pfaff)说。他也是霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究员和本杰明·h·刘易斯(Benjamin H. Lewis)主席。

MicroRNA分子是一个相对较新的科学研究热点。当整个人类基因组在2003年被绘制出来时，编码蛋白质的基因——构建和调节身体的分子——在很大程度上是疾病和基础研究的焦点。

微小的“非编码”rna，即microrna，是在1993年通过对简单蠕虫的研究首次发现的，然而，它们对人类的重要性却不太清楚。但分子生物学家多年来一直忽视microrna，因为它们体积小，无法编码蛋白质，而蛋白质是细胞的关键组成部分。

一旦产生了microrna，它们就附着在现有的信使rna(携带遗传解码信息的分子)上，阻止它们在细胞中产生更多的蛋白质。这种效果就像在单元格中稍微降低发生的事情的音量，而不是打开一个新的通道。

“微rna并不像我们想象的那样是细胞中基因的戏剧性开关。相反，microrna是基因活动的微调控制——这是它们在细胞中作用难以确定的另一个原因，”Pfaff说。

“原因很多,小rna没有大量的关注,但我们看到的线索,microRNA值得更多的关注,尽管他们可能不是最有效的调节基因,”Neal阿明说,这篇论文的第一作者和研究生普法夫实验室。详细的证据,应考虑小分子核糖核酸源自新兴意识到基因微生产在ALS和SMA患者经常突变。

通过使用复杂的方法对运动神经元(从神经系统向肌肉传递脉冲的神经细胞)中rna的收集进行标记、纯化和排序，amin发现在这些类型的神经细胞中，有一种名为miR-218的microRNA特别丰富。

在他们最新的论文中，索尔克的研究人员使用了一种名为CRISPR-Cas9的强大的新基因编辑技术，精确地剪掉了小鼠基因组中负责生成miR-218的DNA片段，这是他们研究运动神经元的模型系统。研究小组还进行了几次生物信息学测试，结果显示这种微小的RNA直接控制了300多个基因。

先前研究的microrna主要与神经细胞发育过程中的缺陷有关，这种缺陷被称为神经发生。这正是大多数人对我们的microRNA的期望，”Pfaff说。“然而，在我们的实验中，神经发生是完全完整的。”

虽然老鼠的神经系统发育正常，但只有在神经与肌肉的特定结合点，信号才开始出错。在运动神经元开始死亡之前，老鼠的运动神经元变得极度兴奋，就像在ALS和sma中看到的那样。

尽管实验结果与ALS等神经退行性疾病的病程有很大相似之处，但作者警告说，这只是第一步。ALS是一种致命的神经退行性疾病，只有大约5%的病例是遗传的，大多数病例似乎是由遗传和环境因素的复杂作用造成的。

“我们还没有直接证明运动神经元疾病和这种微rna之间的联系，”阿明说，他也是加州大学圣地亚哥分校医学科学家培训项目的一名学生。“下一步是进一步研究这种微rna与运动疾病患者之间的直接联系。”

Pfaff补充说，如果未来的研究证实功能失调的microRNA在这些疾病中发挥了作用，那么近期生物医学的其他进展就有望恢复细胞中的microRNA功能。

但是，这篇论文的发现的意义甚至可能超越运动神经元的特定疾病。

Pfaff说:“它打破了关于microrna在神经系统中作用的一些常见成见，这为人们开始将microrna作为一类可能与许多神经退行性疾病有重要联系的分子来研究打开了大门。”

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