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用FDA批准的药物阻止黑色素瘤转移

2019-01-17 09:55:31 • 来源：

为了使癌症扩散，它需要在遥远的器官中有一个好客的环境。这种肥沃的“土壤”可以为循环的恶性细胞提供家园。最近的研究表明，来自原发肿瘤的癌细胞可以通过发送小囊泡来帮助准备这种土壤。这些囊泡含有一种分子混合物，可以“教育”健康细胞，为癌细胞的种子和茁壮成长制备靶组织。阻断这一过程提供了一种阻止转移的策略，这通常导致癌症的致死率。

用FDA批准的药物阻止黑色素瘤转移

宾夕法尼亚大学兽医学院的一项新研究已经确定了一种FDA批准的药物，当与外科手术一起使用时，会妨碍动物模型中的转移。研究小组发现，最近开发和批准将近65年前用于控制血压，药物resperine还可以防止所谓的肿瘤来源的细胞外囊泡(TEV)与健康细胞融合并分享其促进疾病的分子。

“无论我们做什么来杀死癌细胞 - 手术或放疗或化疗 - 都会导致压力，数据显示压力会刺激这些囊泡的产生，”Penn Vet的生物学家Serge Fuchs说。“因此，我们的想法是，作为该主要治疗的佐剂，谨慎地限制这些囊泡对健康组织的影响，从而防止恶性细胞的扩散。”

该研究的发现发表于癌症细胞杂志，该研究结果表明，在手术前后，给予黑色素瘤小鼠适度剂量的resperine会破坏健康细胞对TEV的摄取，减少癌症的扩散，并显着延长动物的存活时间。 。

虽然先前的研究表明TEV可以促进转移性疾病，并且在某些情况下可以将正常细胞转化为恶性细胞，但很明显，并非每个与这些囊泡接触的健康细胞都会发生癌变。因此，科学家们假设健康细胞可能拥有一种防御这种转变的策略。这种防御机制可能是抗转移治疗的目标。

为了寻找假定防御的玩家，Fuchs及其同事在暴露于黑色素瘤细胞的TEV后，观察人类细胞上哪些表面蛋白质的数量发生了变化。其中一个更重要的变化是IFNAR1，它是构成I型干扰素受体的蛋白质之一，Fuchs之前研究过这种受体。干扰素被用作癌症疗法，包括对抗恶性黑素瘤，并且已知其在预防癌症扩散中起作用。

在使用培养皿中的人细胞的实验室实验中，用来自黑素瘤患者但不是来自健康人的囊泡治疗降低了IFNAR1水平。在研究临床数据时，研究人员发现患有转移性疾病的人黑素瘤患者更可能具有较低水平的IFNAR1。

为了理解TEV如何影响健康细胞的重编程以促成转移性土壤，他们使用具有抗降解的IFNAR1形式的小鼠模型。他们发现，这些小鼠抵抗摄取TEV，并且没有发生黑色素瘤肿瘤的肺转移。从一系列偶然的实验线索中，研究小组发现来自这些小鼠的健康细胞不太可能摄取TEV，因为囊泡的脂质膜不能有效地融合细胞的脂质膜。

“那时，我们开始认为健康细胞持续吞噬囊泡对正常细胞的'教育'非常重要，”Fuchs说。“这向我们表明，任何会阻碍正常细胞持续吸收囊泡的事件都可能会破坏它们的重编程，并可能是抗转移的。”

研究人员发现用25-羟基胆固醇(25HC)预处理细胞是成功的，25-羟基胆固醇是一种由干扰素诱导的化合物，已被证明可以破坏脂质膜的融合。暴露于25HC的细胞占用较少的TEV。进一步的实验表明，包含25HC和干扰素的途径在阻止TEV重编程正常细胞中起作用。

由于25HC在体内迅速降解，使其成为抗癌药物的不良选择，科学家继续寻找，寻找已经FDA批准用于人类的化合物，同样会破坏TEV的摄取。他们的筛查结果显示，自从获得批准后数十年内更好的药物进入市场后，已经不再支持治疗高血压。

“Resperine会引起嗜睡，有时甚至会出现抑郁症，”Fuchs说。“如果你每天使用它作为降压药物，这些副作用是一个真正的麻烦，但如果我患有转移性黑色素瘤，我肯定会愿意在手术时间内忍受这些影响。”

在患有黑色素瘤的小鼠中测试resperine，研究人员在手术前后给予药物以去除原发性肿瘤。虽然单独给予resperine似乎对肿瘤生长和存活几乎没有影响，但在手术前后接受resperine治疗的小鼠似乎破坏了健康细胞的重编程。研究人员报告说，这些动物的总体存活率显着提高，并且治疗“几乎消除了”肺转移的证据。

“我们迫切希望将其交到医学和兽医肿瘤学家手中，”Fuchs说。

为了跟进有希望的发现，Fuchs及其同事希望更深入地探索resperine不仅对转移，而且对囊泡形成和组成的影响。他们还希望进一步探索在健康和疾病中产生25HC的酶的作用。

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