组织蛋白在细胞核中的血清素修饰

表观遗传学被定义为对遗传性状的研究，其不涉及DNA序列的变化。这种观点已经被大量的生化证据所拓宽，揭示了一系列复杂且通用的分子机制，这些机制在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。这些包括DNA和RNA分子的化学修饰，以及组蛋白的翻译后修饰 - DNA周围的蛋白质形成染色质链。组蛋白的翻译后修饰包括在这些蛋白质的特定氨基酸残基处的乙酰化，磷酸化和甲基化(分别添加乙酰基，磷酸基和甲基)1。在自然中写作，Farrelly 等。2 据报道，组蛋白也可以通过添加血清素来修饰，血清素是一种在调节神经元活动中具有重要作用的分子。

血清素由氨基酸色氨酸的代谢产生。它起神经递质的作用 - 一种充当神经元之间信号的分子 - 并作为一种营养因子，帮助神经元生长，存活和分化。精神分裂症，抑郁症和孤独症谱系障碍等精神疾病与神经系统发育关键时期的5-羟色胺依赖性信号传导有关3。

通过各种5-羟色胺受体的信号传导导致染色质重塑，由此染色质的构象以允许基因表达的方式改变4(图1a)。5-羟色胺受体依赖性染色质重塑由包括组蛋白翻译后修饰的信号介导4。血清素驱动的信号如何与影响染色质结构的其他分子信号整合，仍然未得到很好的探索。

Farrelly及其同事的研究表明，血清素可以通过一种称为血清素化的翻译后修饰直接靶向组蛋白，从而以不依赖于受体的方式作用于染色质。对于一些非核蛋白质，这种化学修饰已有十多年的历史。属于GTP酶家族的一些小的酶在通过其它酶特异性谷氨酰胺氨基酸残基被称为钙依赖性转谷氨酰胺酶被serotonylated 5 - 7(图1b)。这种方法具有在细胞分裂中平滑肌细胞的诱导作用5，胰岛素分泌的胰腺中的调节由β细胞6和蛋白的内在化，其传送从血清素血液进入血小板7。

虽然先前没有描述细胞核中的血清素化，但一些有趣的暗示支持其存在。在细胞中的转谷氨酰胺酶2(TGM2)的总量的一小部分8，以及这些细胞的血清素含量的一部分9，在细胞核中被发现。这些观察结果表明，血清素化可以靶向核蛋白，从而独立于血清素受体及其信号传导途径影响基因表达。Farrelly及其同事检测到组蛋白H3(H3Q5位置)5位谷氨酰胺残基的血清素化。与组蛋白的翻译后修饰的许多其他靶标一样，该残基位于蛋白质的氨基末端区域。组蛋白H3，H2A，H2B或H4上似乎不存在其他血清亚型位点，这突出了这种修饰的显着特异性。

组蛋白H3的N末端尾部是所有组蛋白中最具特征的区域。在过去的十年中，已经在该蛋白质区域中描述了许多具有功能意义的修饰(单独或组合)10。组蛋白H3(H3K4)的4位赖氨酸氨基酸残基的三甲基化(添加三个甲基)被认为是用于鉴定处于能够转录的状态的基因组的部分的最可靠标记。值得注意的是，负责将第一，第二和第三甲基转移至该赖氨酸残基的酶是独特的11。

Farrelly及其同事报道，当H3K4三甲基化时，TGM2使H3Q5血清亚型化(图1c)。这两种翻译后修饰的组合称为H3K4me3Q5ser。鉴于修饰的赖氨酸和谷氨酰胺残基是相邻的，两种修饰的稳定性(或半衰期)可能是共同依赖的。这种接近也可能有助于招募专门的染色质重塑蛋白复合物。事实上，作者的研究结果表明，H3K4me3Q5ser可能有助于转录因子TFIID的功能，TFIID作用于染色质以促进转录。

这些发现提出了其他引人注目的问题 TGM2是否在甲基化H3K4的酶的功能中起作用，例如MLL1?如果是这样，未来的研究应该试图澄清这些酶之间的功能相互作用。H3Q5的血清素化是否会影响其他翻译后修饰，其方式类似于H3K4的三甲基化和组蛋白H3第9和14位赖氨酸残基的乙酰化如何相互影响12?5-羟色胺的细胞内池是否以不同方式补充，这取决于在任何给定时间血清素在各种细胞区室中的使用方式?外核血清素是否会因需要运输到细胞核而影响组蛋白的血清素化?

组蛋白的血清素化及其对转录的潜在影响可能只是与染色质变化相关的翻译后修饰不断扩大的情景中的冰山一角。组胺化和多巴胺化(分别添加组胺，氨基酸和多巴胺，一种神经递质)可能加入该方，这可能使破译组蛋白修饰语言的任务复杂化。然而，一条激动人心的发现之路似乎在前方。

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