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科学家发现了一种监测蛋白质进入线粒体的途径

如果有一个事实是大多数人保留了基础生物学,那就是线粒体是细胞的强者。因此,他们分解分子并制造新分子以产生生命必需的燃料。但线粒体依靠蛋白质流来维持这种能量的产生。几乎所有的蛋白质都是在周围的凝胶状细胞质中制造出来的,必须进入线粒体才能保持动力室的运转。

科学家发现了一种监测蛋白质进入线粒体的途径

麻省理工学院的两位生物学家已经揭示了当线粒体表面的蛋白质交通堵塞阻止正常进口时会发生什么。他们描述了线粒体如何与细胞的其他部分通信以表明问题,以及细胞如何响应以保护线粒体。这种新发现的分子途径称为mitoCPR,可检测进口事故并在此类压力中保留线粒体功能。

麻省理工学院生物系癌症研究的凯瑟琳和柯蒂斯大理石教授Angelika Amon说:“这是第一个发现线粒体蛋白质进入的机制,当线粒体蛋白质无法获得所需的蛋白质时,它们会帮助它们。”他还是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员,霍华德休斯医学研究所研究员,该研究的高级作者。“之前已经确定了对线粒体应激的反应,但是这一应用专门针对线粒体的表面,清除了卡在毛孔中的错误折叠的蛋白质。”

Amon实验室的博士后Hilla Weidberg是该研究的主要作者,该研究于4月13日出现在“科学”杂志上。

加油强者

线粒体很可能很久以前就开始作为独立实体,然后被宿主细胞吞噬。他们最终放弃了控制,并将大部分重要基因转移到不同的细胞器,细胞核,细胞遗传蓝图的其余部分存储在细胞核中。来自这些基因的蛋白质产物最终在细胞核外的细胞质中产生,然后被引导至线粒体。这些“前体”蛋白含有特殊的分子邮政编码,可引导它们通过线粒体表面的通道进入各自的家中。

蛋白质必须展开并精细地穿过狭窄的通道才能进入线粒体。这造成了不稳定的局面;如果需求太高,或蛋白质在不应该折叠时折叠,就会形成一个无法通过的瓶颈。这可以简单地发生在线粒体扩张以使其自身更多时,或者在诸如耳聋 - 肌张力障碍综合征和亨廷顿氏症的疾病中。

“我们发现的机器似乎驱逐了位于线粒体表面的蛋白质并将它们送去降解,”阿蒙说。“另一种可能性是,这种mitoCPR途径可能实际上展开这些蛋白质,并且这样做会给它们第二次机会推动通过膜。”

最近在酵母中鉴定了另外两种途径,其也响应累积的线粒体蛋白质。然而,两者都只是清除线粒体周围细胞质中的蛋白质垃圾,而不是去除线粒体上的蛋白质。

“我们知道对线粒体压力的各种反应,但没有人描述过对特异性保护线粒体的蛋白质输入缺陷的反应,这正是mitoCPR所做的,”Weidberg说。“我们想知道细胞如何对这些问题做出反应,因此我们开始超载进口机器,导致许多蛋白质同时冲入线粒体并堵塞毛孔,引发细胞反应。”

“使我们的细胞完全依赖线粒体的原因是细胞生物学中数百万美元的问题之一,”哈佛大学分子与细胞生物学教授Vlad Denic说。“这项研究揭示了这个问题的另一个有趣的方面:​​当你使线粒体生命人为地变硬时,他们是否会编程说'帮助我们'以便宿主细胞来救他们?这种工作可能对人类发展产生影响和疾病可能非常令人印象深刻。“

理解的途径

大约二十年前,研究人员开始注意到,保护细胞免受药物和其他外来物质(称为多药耐药性(MDR)反应)所需的基因也在酵母线粒体突变体中表达,原因不明。这表明负责结合DNA并启动MDR反应的蛋白质必须具有双重目的,有时还会引发第二个独立途径。但确切地说,这种与线粒体相关的第二条途径仍然是个谜。

“二十年前,科学家们认为mitoCPR是一种抵抗线粒体功能障碍的机制,”Weidberg说。“今天我们终于对它进行了表征,给它起了一个名字,并确定了它的确切功能:帮助线粒体蛋白质进口。”

随着进口过程的缓慢,Amon和Weidberg确定启动mitoCPR的蛋白质 - 转录因子Pdr3-与细胞核内的DNA结合,诱导称为CIS1的基因的表达。得到的Cis1蛋白与线粒体表面的通道结合,并募集另一种蛋白质AAA +腺苷三磷酸酶Msp1,以帮助从线粒体表面清除未分选的蛋白质并介导其降解。尽管MDR反应途径不同于mitoCPR,但两者都依赖于Pdr3激活。事实上,mitoCPR需要它。

“这两条路径是否相互影响是一个非常有趣的问题,”阿蒙说。“线粒体会产生大量的生物合成分子,通过弄乱蛋白质进入来阻断这种功能可能导致中间代谢物的积累。这些可能对细胞有毒,所以你可以想象激活MDR反应可能会排出有害的中间体“。

什么激活Pdr3以启动mitoCPR的问题目前尚不清楚,但Weidberg有一些与源于有毒代谢物中间体积累的信号有关的想法。还有待确定在更复杂的生物体中是否存在类似途径,尽管有证据表明线粒体确实与除酵母之外的其他真核生物中的细胞核相通。

“这只是一个经典的研究,”阿蒙说。“没有复杂的高通量方法,只需传统的,简单的分子生物学和细胞生物学检测,只需要几个显微镜。这几乎就像你在20世纪80年代看到的那样。但这只是展示 - 直到今天 - 那是发现了多少发现。“

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