身体中的每个细胞都具有相同的DNA和基因，因此细胞的特性和功能取决于哪些基因被打开。这就是为什么理解增强子，调节特定基因表达的非编码DNA的短片段至关重要的原因。

增强子与其控制的基因没有一对一的关系。相反，有许多增强剂而不是基因，它们的关系尚不清楚。许多增强子是否会调节给定基因在给定组织中的表达，从而提供冗余?能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员在最近的两项研究中调查了这个问题，以及增强剂对发展的总体重要性。

研究人员回答了一个关于增强剂作用的长期问题。通过更好地将生物体的基因组补体与其表达的特征联系起来，它们的工作提供了新的见解，进一步推动了系统生物学不断发展的领域，旨在获得对生命系统的预测性理解。

完美保护

在他们发表在Cell上的新研究中，研究小组研究了含有“超保守元素”的增强子，其长度至少为200个碱基对，在人类，小鼠和大鼠的基因组中100%相同。自从这些哺乳动物共同拥有共同的祖先以来，超保守的元素已经完全保存了8000多万年。

此前，该小组个别删除了小鼠基因组中的四个超保守脑增强子。所有四种小鼠都是活的和可育的，这使基因组学和进化生物学研究团体感到震惊，他们认为这些增强子对生命至关重要，因为它们已经完全保存。

“在我们的后续研究中，我们想深入挖掘测试两种可能的解释，”伯克利实验室环境基因组学和系统生物学部的研究科学家Diane Dickel说。“首先，也许这些增强子序列之间存在一些冗余，失去其中两个将导致小鼠无法生存或不育。其次，也许老鼠确实有些问题，但它更微妙。”

在这项新研究中，研究小组利用基因编辑工具CRISPR-CAS9进一步研究了Arx基因附近的增强子，这些增强子在缺陷时会导致小鼠和人类的神经和性发育障碍。“我们专注于Arx，因为它附近有非常多的非常长的超保守站点，”Dickel说，他与同一部门的高级科学家Len Pennacchio和Axel Visel共同领导了这项研究。

具体而言，他们淘汰了Arx的四个脑增强剂，它们在前脑的顶部或底部成对活跃。当这些增强子被单独删除时，所有小鼠都是活的并且是可育的 - 证实超保守的增强子对于给定一代中的生命不是必需的。当它们成对地被删除并具有相似的活性时，小鼠仍然存活且可育 - 排除冗余作为敲除个体超保守增强子时没有主要缺陷的主要解释。

但是有更微妙的脑缺陷吗?为了回答这个问题，研究人员与加州大学旧金山分校的神经生物学家John Rubenstein合作，他提供了深入的神经学表型分析。

在仅有一个增强子缺失的四个病例中的三个中，他们发现异常 - 无论是整体生长还是大脑发育。在一种情况下，小鼠在海马中具有严重的结构缺陷。在另一种情况下，小鼠具有较少的胆碱能神经元。

“这些小鼠脑部的变化让人联想起癫痫症或痴呆症患者的脑部变化，”Dickel说。“虽然我们还不知道这些老鼠是否会受到这些问题的影响，但我们发现的生理变化很可能是在野外进行选择，这就是为什么你在这些地方保持高水平的保护。”

保护冗余

虽然人类和小鼠基因组中只有几百个超保守位点，但也有大约100,000个其他保守性较低的增强子。在缺失单个超保守增强子时观察到的缺陷提出了一个问题，即缺失较少保守的增强子通常会导致类似的问题。缺陷是例外还是规则?这个问题在博士后研究员Marco Osterwalder领导的第二项研究中进行了调查，研究重点是四肢增强剂。肢体增强剂是目标，因为肢体易于评估，不像神经学表型。

正如今天在“自然”杂志报道的那样，研究小组删除了靠近肢体发育基因的十个肢体增强剂。他们预计会看到一些异常现象，但是所有10只小鼠都有完全正常的四肢。

然而，该团队还观察到一些具有两种增强子的基因，这些增强子在肢体发育过程中似乎同时具有活性。当团队淘汰具有类似活动的这类肢体增强剂时，他们看到了诸如额外数字或骨长度差异的特征 - 表明这些增强子有冗余的功能。“这就像飞行员和副驾驶员在驾驶舱内有多余的控制杆一样，”Visel解释道。“任何人都可以控制飞机，但如果你摆脱两个控制杆，你就会遇到麻烦。”

为了确定是否有这样的监管备份系统，该团队计算分析了来自许多不同组织的基因组数据集。他们确定控制胚胎发育中心过程的基因通常配备了一组可能多余的增强子。在超过1000个极端情况下，他们发现了五个或更多具有相似活动模式的增强子组来控制同一基因。

尽管存在冗余，但这些增强子在进化上是保守的，这使得科学家们猜测，破坏这些增强子可能仍会导致野外适应性的某种程度的降低，即使它很小，也不能在实验室中轻易检测到。

“我们并不是说这些增强剂完全是多余的，因为这一个或另一个并不重要，而是有一种机制可以防止对特定一代的有害影响，”Pennacchio总结道。“选择发生在很多代人身上。”

总之，这些研究表明增强子冗余具有不同的重要性。“基因组是一个很大的地方，”迪克尔说。“很难将基因组中的每个基因座都整合到一个特定的基因调控模型中。一些基因座比其他基因座具有更多的冗余。”

更广泛的含义

诸如此类的复杂问题由生物系统科学解决，其中这些结果可用于在更大的背景下理解遗传扰动对遗传和表达特征的影响。

最终，该团队对增强子突变是否会导致人类疾病感兴趣。“现在全人类基因组测序已成为现实，我们正专注于研究人类突变如何影响体内的健康和发育，”Pennacchio说。