分子图显示了如何禁用危险的生物武器

在第二次世界大战期间，苏联红军被迫将他们的生物战行动推向了推进纳粹军队的道路。危险货物中包括土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)小瓶，这是引起土拉菌病的生物体，也是世界上最具传染性的病原体之一。

多年后，一名苏联叛逃者声称，他的国家已经在德国士兵身上释放了他们的F. tularensis商店，在关键的斯大林格勒战役之前不久就削弱了他们。其他人认为德国 - 苏联阵线爆发的可能性更大，而不是俄罗斯人。然而，没有人质疑细菌造成伤害的能力。

疾病控制中心将土拉菌病列为六种最常见的生物恐怖主义药物之一，同时还有炭疽，肉毒杆菌，鼠疫，天花和病毒性出血热。俄罗斯的库存可能仍然存在。

研究F. tularensis的美国科学家最近绘制了复杂的分子电路，使细菌变得有毒。该图显示了细菌的独特特征，可能成为未来药物开发的目标。

该研究早在9月1日在网上发布，并将刊登在2017年9月13日的期刊Genes&Development上。

“现在我们已经找到了阻止人类已知的最具传染性的药物之一的坐标。通过拥有所有这些部分，并了解它们如何结合在一起，我们可以设计出可以关闭毒力的新药物，”Maria A. Schumacher说。博士，高级研究作者和杜克大学医学院的Nanaline H. Duke生物化学教授。

F. tularensis是一种特别耐寒的生物体，可以感染多种宿主，包括人类，兔子和蚊子，并且可以在死亡和腐烂的尸体中一次存活数周。它是如此致命，以至于一个人只需要吸入10个微观的细菌颗粒就会被感染。在第二次世界大战期间，俄罗斯人和日本人以及美国人及其盟友都在探索其作为生物武器的潜力。

战争结束后，俄罗斯人继续开发这种药剂，寻找可能使其对抗生素产生抗药性的突变，从而更加致命。自那时起，世界卫生组织预计，在一个拥有500万人口的城市上散布着110磅的土拉弗朗西斯菌，将导致约250,000例严重疾病，19,000例死亡。

尽管数十年的热烈研究，使这种细菌如此致病的因素仍未完全了解。最近，出现了一组称为“弗朗西斯菌致病岛”的基因，这对其毒力至关重要。在这项研究中，研究人员进行了一系列结构，生物化学和细胞研究，以确定打开和关闭这些致病基因的分子因子。

他们怀疑应力敏感分子或称为ppGpp的“警报器”可能起作用。众所周知，Alarmones通过促进细菌的存活和毒力来应对压力条件。

首席研究作者和杜克大学研究生Bonnie J. Cuthbert首先研究了可能与ppGpp相互作用的因素，例如适当命名的蛋白质致病岛基因调节因子或PigR，巨噬细胞生长基因座蛋白A或MglA，以及严格的饥饿蛋白A或SspA。Cuthbert使用一种称为X射线晶体学的技术来生成每种蛋白质的原子级三维结构，然后逐个组装它们，就像电路板的组件一样。

她发现MglA和SspA合作形成了一种两部分蛋白质，其底部含有一个独特的结合口袋，用于ppGpp。一旦这个分子被结合，它就会募集PigR并随后将RNA聚合酶稳定到土拉弗朗西斯菌基因组的这个区域，从而形成一个大的复合物，它可以锁定DNA以触发致病基因。

然后研究人员创造了破坏ppGpp结合口袋的突变。他们发现，当警报器无法绑定时，无法激活致病性。

“我们已经发现了一种控制毒力的全新方式，”高级研究作者Richard G. Brennan博士，杜克大学医学院生物化学教授和生物化学教授James B. Duke以及Cuthbert的顾问说。。“如果我们可以阻止这种结合口袋，那么我们就可以阻止F. tularensis的毒力。这将是一种新的方法来对抗这种细菌，通过使用抗毒药物而不是用抗生素完全杀死它来消灭它。”

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