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研究人员确定了新的抗衰老目标

2020-02-27 09:46:54 • 来源：

最近发表在《自然》杂志上的一项研究报告了两个保守的表观遗传调控因子，它们是新型的抗衰老靶标。这项研究是由中国科学院神经科学研究院脑科学与智能技术卓越中心蔡世卿博士实验室的科学家，以及中国科学院上海巴斯德研究所姜路兵博士的团队进行的，通过使用多种方法和系统，确定了保守的健康衰老负调节剂，从而提供了有关如何实现健康衰老的见解。

衰老与生理功能随着时间的推移逐渐下降有关，并且是许多慢性疾病(例如阿尔茨海默氏病，癌症和糖尿病)的主要危险因素。在过去的几十年中，人们对长寿调节的认识有了长足的进步，从酵母到哺乳动物的许多长寿途径已被划定。

然而，尽管预期寿命在全球范围内有所增加，但寿命的延长往往并不伴随着健康的延长。因此，如何实现健康的衰老(即延长健康期)是当今最重要和最具挑战性的健康问题之一。尽管具有极其重要的意义，但仍然需要阐明维护正常行为能力所定义的健康衰老的生物学机制。

蔡博士实验室的先前研究表明，增加神经递质可以改善老年动物的行为表现。他们还表明，神经递质水平的变化可能导致个体中与年龄相关的衰老率有所不同。

在当前的研究中，研究人员使用秀丽隐杆线虫和小鼠的动物模型以及人类数据集来识别新的抗衰老靶标，并阐明调节认知衰老的机制。秀丽隐杆线虫是一种微小的自由生存的线虫，其长度约为1毫米。由于其寿命短和清晰的遗传背景，秀丽隐杆线虫已被广泛用于衰老研究。

为了鉴定衰老的调节剂，研究人员对调节衰老线虫行为退化的基因进行了全基因组的RNAi筛选。他们确定了59个可能调节与年龄有关的行为恶化速度的基因。通过构建这些筛选结果的共表达网络，他们发现神经元表观遗传阅读器BAZ-2和神经元组蛋白3赖氨酸9(H3K9)甲基转移酶SET-6作为网络中的关键节点出现。删除baz-2和set-6可以防止蠕虫的食物诱导行为，食物摄入和男性生殖力与年龄相关的恶化。

通过分析已发布的数据库，研究人员发现，他们的人类同源物BAZ2B和EHMT1的表达水平随着人脑年龄的增长而增加，并且与阿尔茨海默氏病(AD)的进展呈正相关。惊人地，baz-2的小鼠直系同源基因Baz2b的消融减弱了年龄相关的体重增加，并防止了衰老小鼠的认知能力下降。他们的发现表明BAZ2B和EHMT1是关键的衰老调节剂，似乎是新型的抗衰老靶标。

此外，研究人员证明，这些表观遗传调节剂通过占据启动子区域而抑制了编码线粒体蛋白的核基因的表达，从而降低了线粒体的功能，这种机制在小鼠脑组织中是保守的。baz-2 / BAZ2B和set-6 / EHMT1的缺失通过改善线粒体功能而延迟了衰老过程。

线粒体功能障碍与阿尔茨海默氏病(AD)的发病机理有关。通过分析AD患者大脑中的基因表达，他们发现BAZ2B和EHMT1的表达水平与关键线粒体功能相关基因的表达呈负相关，表明BAZ2B和EHMT1可以调节衰老的人脑中的线粒体功能。

这项研究中的研究人员进行了全基因组RNAi筛选，并提供了调节行为衰老的基因的第一个视图。他们表明，两个保守的表观遗传因子通过调节线粒体功能来调节神经系统的衰老。这种新发现的线粒体功能的表观遗传学调控对于实现大脑的健康衰老至关重要。鉴于表观遗传调控的可逆性，BAZ2B和EHMT1有望成为对抗行为和认知衰老的有希望的药物靶标。

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