病毒蛋白在测量DNA时会发生转化

为了产生成群的新病毒颗粒，病毒劫持细胞产生大量自组装笼，然后装载下一次感染的遗传蓝图。但是，DNA如何加载到那些病毒笼子或衣壳中的图片很模糊，特别是对于地球上最常见的两种DNA病毒，细菌病毒和人类疱疹病毒。杰斐逊的研究人员拼凑出一个甜甜圈形蛋白质的三维原子结构，这个蛋白质就像一个门或“门户”，让DNA进出衣壳，现在发现这种蛋白质开始改变它的结构。它与DNA接触。他们的作品今天在Nature Communications上发表。

“研究人员认为门静脉蛋白可以作为DNA的惰性通道，”资深作者，托马斯杰斐逊大学生物化学与分子生物学系教授，西德尼金梅尔癌症中心研究员Gino Cingolani博士说。“我们已经证明，门户更像是一种传感器，它基本上可以帮助测量每个衣壳颗粒的适当长度的DNA，确保忠实地生产新的病毒颗粒。”

这一发现解决了该领域长期存在的难题，并揭示了一种最常见的人类病毒病原体疱疹病毒的潜在药物靶点，疱疹病毒是水痘，单核细胞增多症，淋巴瘤和卡波西肉瘤等疾病的原因。

Cingolani博士及其同事18年前开始他们的工作，他们使用来自P22的X射线晶体学来描述门静脉蛋白的结构，P22是一种细菌感染的病毒，其具有与人类感染的疱疹病毒几乎相同的门静脉蛋白。在2011年发表的一篇论文中，该小组发现门静脉蛋白看起来像一个基座上的完美甜甜圈，具有12倍的旋转对称性。然而，自相矛盾的是，这种蛋白质与DNA的结合并不是很好，研究人员认为这应该是一种必需的能力。

“我们认为，我们研究了十多年的门静脉蛋白必须是更具塑性和动态的分子机器的终末期或成熟期，”Cingolani博士说。“并且它必须在病毒组装中早期采用其他构象，这些构象能够结合DNA和其他运动蛋白，或终止。”

蛋白质在达到最终成熟状态之前可以多次改变结构，从而改变其功能和生化活性。虽然这些中间状态是不稳定的并且有时存在很短的一秒钟，但它们也可以具有重要的功能。

在当前的论文中，Cingolani博士及其同事描述了他们在鉴定和表征门静脉蛋白的不成熟状态方面的成功，他们确定了三维结构直至原子水平。与深度对称的成熟最终阶段蛋白不同，门静脉蛋白的这种不成熟构象令人惊讶地不对称并且具有与运动和DNA本身强烈结合的能力。

“我们认为DNA与未成熟的门静脉蛋白结合，并像蟒蛇一样环绕它，因为它在运动蛋白的帮助下进入病毒衣壳。这种DNA束缚导致门静脉蛋白开始转变为其最终的对称状态，因为它的弱结合将最终释放DNA和马达，切断适当长度的DNA载量，“Cingolani博士说。“它是一种全新的感知DNA机制。它是从不对称到对称的构象变化，完全出乎意料，但却非常有意义。”

此外，门静脉蛋白是病毒独有的，它使其具有各种形式 - 一种潜在的良好药物靶点。因为一些疱疹病毒感染并在人体细胞中处于休眠状态，直到它们被压力重新唤醒，开发一种可以干扰不同水平的病毒生产的疗法可能是一种有用的治疗策略。

“我们用了18年的时间才明白门静脉蛋白的功能是通过改变其结构来改变病毒DNA包装的两种状态。在18岁时，感觉这个故事随着研究而成熟”辛格拉尼博士说。

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