我们都看过头条新闻。“人发现正在排出恶性脊髓灰质炎病毒株”; “欧洲毒性流感病毒袭击了经济”; “大多数有毒力的大肠杆菌菌株都含有来自鼠疫菌的DNA序列。”对于我们大多数人来说，“毒性”意味着“具有侵略性”，或者只是简单地“坏”，但对于微生物学家来说，它具有更具体的含义。强毒菌株是产生“ 毒力因子 ”的小分子和蛋白质，可将良性细菌转化为病原体。

他们做的区别大肠杆菌，这是我们的会员有帮助肠道微生物与大肠杆菌 O157：H7负责对玩偶的现成爆发。毒力因子使细菌逃避人体免疫系统，感染组织和细胞，并在体内建立立足点。没有它们，细菌会被免疫系统迅速清除，无法建立感染。

圣路易斯华盛顿大学艺术与科学化学助理教授Tim Wencewicz博士认为，我们应该寻找能够阻止毒力因素的药剂，而不是继续寻找能彻底杀死细菌的药剂。在他的愿景中，抗生素抗生素将取代失败的杀菌剂。“我们必须找到能够杀死细菌以抵抗细菌感染的分子吗?”他问道。“这真的是我们要做的吗?”

他说，传统抗生素携带着自己毁灭的种子。临床医学中常常给予患者的大剂量广谱抗生素对细菌群体施加巨大的选择压力，通过消除所有易感菌株，为耐药菌株创造了丰富的机会。

Wencewicz说：“抗生素抗生素的应用压力要低得多。” “如果你用抗生素抗生素治疗试管中的细菌，那么细菌就会生长，好像那里没有抗生素一样。但如果你在人体内治疗细菌，细菌的生长就会被抑制。抗病毒抗生素的表现就像传统的抑菌症一样。抗生素，抑制病原体的生长，直到免疫系统有时间识别并清除它。

“我们可以给那些有健康免疫系统的人提供抗毒力抗生素，他们能够通过这种帮助清除感染，”他说，“传统抗生素与免疫系统相结合的抗病毒疗法，真正需要免疫系统的人。 “在2月份ACS期刊“ 传染病”的网络版中，Wencewicz描述了一种可能的药物靶点：由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)分泌的寻铁分子。既然已经更好地理解了这种毒力因子的复杂生物化学，他计划开始寻找阻断其合成或活性的药物。

了解你的敌人

Wencewicz研究的细菌说明了传统抗生素如何迅速和壮观地失败。A. baumannii，有时被称为“伊拉克人”，在中东战争期间成为战场病原体。Wencewicz说：“人们会受伤，带伤口进入医院并感染Actinetobacter。” “医生们试图用他们支配的每种药物来治疗这些感染，他们发现它们对几乎所有FDA批准的抗生素都有抵抗力。没有任何药物可以抵抗这些感染。”

抗药性细菌很快在全球传播，并从医院泄漏到社区。

鲍曼不动杆菌是一种不好的病原体，不是因为它引起的感染数量 - 金黄色葡萄球菌引起的更多 - 但是因为它的标志是多重耐药性。

革兰氏阴性细菌，它具有双细胞壁，因此对大多数类抗生素具有内在抗性。Wencewicz说：“只是革兰氏阴性的事实，许多抗生素会对抗Staph，这是革兰氏阳性的。”

“所以你从较小的一组抗生素开始，但鲍曼不动杆菌通常也会对这些抗生素产生抗药性，因为它们会交换抗性基因，”Wencewicz说。他说，2008年在中国引发爆发的一种菌株带有“大量”质粒或移动DNA元件，其中包括45种抗性基因。

如果病人患有耐药的鲍曼不动杆菌，那么标准治疗方法就是回归到20世纪50年代开发的多元素，这种化合物在20世纪50年代被遗弃，因为它们对肾脏有毒，他说。现在，在医院中发现了对多粘菌素具有抗性的菌株。

“鉴于当我们选择广谱抗生素时，抗菌杀菌抗生素耐药的病原体接管的速度很快，我们应该设计下一代具有细菌进化的药物，”他说。

饿死他们

许多病原体常见的一类毒力因子是铁载体，小分子，其作用是寻找环境中的铁，包裹它并将其带回细菌细胞。

“当你受到感染时，你的身体的第一反应就是让入侵者挨饿。你隐藏所有营养素：你将氨基酸冲洗到你的肾脏，并排出血液中的所有营养物质，”Wencewicz说。

对于铁来说，这是一种特别有效的策略，因为铁开始时供不应求。血液中铁的浓度可以是10-24摩尔(每1.6升血液一个yoctomole或约一个原子铁)。Wencewicz说，生物需要大约10-6摩尔浓度的铁(微摩尔)才能存活。

“细菌必须与这种巨大的浓度梯度作斗争才能获得足够的铁来增殖，”他说。

A. baumannii制造三种铁载体，它们协同作用产生铁螯合梯度，将金属反馈回细菌细胞。但是在这项研究中，他专注于醋酸杆菌，这是一种在鲍氏不动杆菌的临床分离株中发现的铁载体。

鱼类病原体提供线索

不动杆菌素的结构发表于1994年，到1997年，科学家们发现它是由一种叫做pre-acinetobactin的前体分子的重排(异构化)产生的。

Wencewicz知道鱼类病原体鳗弧菌(Vibrio anguillarum)是一种类似的化合物，称为前血管紧张素(preuibactin)，但pre-anguibactin被锁定在“前”形式并且不会异构化。所以在这种情况下，似乎“前”形式是功能性铁载体。

他想知道两种形式的acinetobactin中哪一种是真正的铁载体：前acinetobactin，acinetobactin-或两者。

他还从文献中了解到，鲍曼不动杆菌可以在很宽的pH范围内繁殖，但大多数感染部位都是酸性的。事实上，鲍曼不动杆菌可通过将葡萄糖转化为乳酸并分泌酸来降低其周围环境的pH值，从而诱发乳酸性酸中毒。

因此，作为第一步，他的实验室在5.5至8.0的pH范围内(大致从Pepto Bismol的pH值到小苏打的pH值)测量了acinobactin的前异构化速率。

“我们发现前吖啶菌素在5的微酸性pH下是稳定的，但在更基本的pH值为8时，它迅速异构化成为acnetobactin，”Wencewicz说。

为什么这种铁载体对pH敏感?“假设A. baumannii已经在微酸性开放性伤口中建立起来，”Wencewicz说，“但是耗尽了那里的资源。为了获得更多的营养物质，它进入血液，但血液的pH值是7.4而不是5。细菌的环境发生变化，前抗菌素转化为不动杆菌素，在新的pH值下表现更好。“

简而言之，鲍曼不动杆菌已经进化出一种二合一的铁载体，其从一种形式到另一种形式的转化是由pH的变化引发的。

Wencewicz说，这种策略得到了回报，因为铁载体的代谢成本很高。如果细菌可以制造一种可转换分子，则它们不必为两种铁载体构建和维持两条独立的途径。“我们认为这可能是一种普遍的策略，”他说，“因为还有其他类型的铁载体也是异构化的。

“现在我们知道这种铁载体是如何工作的，我们可以正确地设计阻止它的技术，”他说。“例如，我们可能会将一些笨重的物质附着在铁载体上，以便当它停靠在bacertium的受体上时，它会堵塞它，防止铁载体将铁传送到里面。”

Wencewicz并不低估潜在药物目标与安全有效的临床药物之间的巨大距离。

但鉴于细菌的快速进化，他觉得我们不应该翻过每一块石头寻找新的杀菌化合物，这些化合物就像已经失败的那些一样脆弱。相反，我们应该寻找抗生素，如果不是进化的话，至少对细菌群落施加更少的选择性压力以产生抗性。