新发现的酶可能在分娩和肌肉疾病中发挥关键作用

自20世纪60年代以来，科学家已经知道肌肉中特定分子发生的改变，特别是在运动后。科学家们还不知道这种修改是如何发生的，甚至是为什么。现在，在一个偶然的发现中，从病毒感染的看似无关的工作开始，斯坦福科学家团队不仅发现了修改是如何发生的 - 它是通过一种名为SETD3的酶 - 但发现该酶可能有助于协调子宫肌肉收缩在分娩期间。更广泛地说，SETD3也可能是一系列人类肌肉组织疾病中迄今尚未实现的因素。

对肌肉细胞的修饰涉及蛋白质肌动蛋白，其部分构成在肌肉内收缩的细丝。在一个被称为组氨酸的分子被发现的某个位置，肌动蛋白被称为甲基的分子装饰。由于这种活动 - 将甲基转移到组氨酸 - 新发现的SETD3就是所谓的组氨酸甲基转移酶。

到目前为止，还没有人在人类或其他动物身上发现组氨酸甲基转移酶。该研究表明甲基化加速细胞中新肌动蛋白丝的形成，在下一次屈曲时引发它们以获得更大的强度。

“我们在这项研究中发现的组氨酸甲基化似乎是一种比以前更常见的调节蛋白质的方法，”共同主要作者Alex Wilkinson说道，他是Or Gozani实验室的博士后学者，Morris Herzstein博士的教授。生物学。该研究于12月10日在“ 自然 ”杂志上发表。

“整体而言，研究中有很多'第一'，”研究合着者Gozani说。“我们发现了一种一流的酶，这是动物或植物中组氨酸甲基化的第一个功能，它通过确定肌动蛋白组氨酸甲基化的功能解决了一个有50年历史的谜团，并在一个可能影响人类的新领域上拉开帷幕健康。”

研究共同主要作者，斯坦福大学微生物学和免疫学副教授Jan Carette实验室的研究生Jonathan Diep指出，可能还有其他的组氨酸甲基转移酶隐藏在我们的鼻子下面。“发现一种全新的甲基转移酶可能对扩大我们的药物开发细胞靶标库有重大影响，”迪普说。

一个幸运的发现

关于SETD3功能的真相可能仍然是另一个半世纪的秘密，因为Carette的实验室在调查病毒感染时没有偶然发现这种酶。为了解这种酶在正常动物生理学中的活性，Carette接触了甲烷转移酶的国际专家Gozani，他恰巧在几个建筑物之外工作。尽管他们的专业知识，Gozani的小组最初无法从不明显的生物分子中做出正面或反面。“我们所有人都对这种酶知之甚少感到震惊，”Carette说。

为了表征SETD3并弄清楚其功能，Wilkinson，Diep和他们在斯坦福大学的同事以及德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Xiaodong Cheng实验室进行了一系列的实验和测量。这些包括测量其质量，测试其对肌动蛋白以及其他分子的生物活性，并使酶结晶以观察其结构。

威尔金森最终将拼图拼凑在一起，推断出SETD3不仅仅是甲基转移酶，而是动物中第一个组氨酸甲基转移酶; 以前记载的唯一种类发生在酵母中。“这是所有事情聚集在一起的时代之一，这也是我们做科学的原因，”Gozani说。

帮助子宫收缩

比较医学副教授Claude Nagamine领导了基因实验，揭示了SETD3对分娩的影响。研究人员培育出缺乏SETD3的老鼠。在缺乏该酶的情况下，不能进行分娩期子宫收缩所需的精确平滑肌协调，这种情况称为难产。

斯坦福大学的科学家们发现，SETD3可能与人类有相似之处。该团队研究人类子宫平滑肌细胞培养物，结果表明，低水平的SETD3可以在模拟分娩的条件下抑制收缩。

至少在小鼠中，难产并不是非常棘手的问题。未出生的胎儿最终被母亲重新吸收，对她没有任何不良影响。对于人类的难产，在某些情况下，医生可以使用一种叫做催产素的激素(或其合成的等效物)来刺激宫缩。在患有SETD3功能障碍的女性中，催产素不起作用，而那些女性需要剖腹产。这种手术比正常的阴道分娩带来更多风险，需要更长的住院时间。研究还发现，自然出生的儿童可以获得更好的健康结果

如果SETD3突变确实会影响人们的分娩，那么女性及其医生可以提前计划剖腹产的可能性。Gozani说：“临床医生可能会筛查女性，以帮助识别那些剖腹产风险较高的人。” “总的来说，考虑到肌动蛋白是多种细胞功能的必需蛋白质，我们认为，当涉及这种酶在整个动物界的甲基化作用时，我们可能只是在摸索表面。”

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