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研究人员发现了DNA损伤控制背后的机制

2019-02-28 10:30:34 • 来源：

由于外部因素(如暴露在阳光下)或内部因子(如活性氧)，我们的细胞一直在发生DNA损伤。为了检测和修复DNA损伤，细胞已经进化出DNA损伤反应。这种反应的激活支持基因组完整性，这对于预防许多人类病症的发作至关重要，包括血液病，神经退行性疾病和癌症。

研究人员发现了DNA损伤控制背后的机制

DNA损伤引起细胞基因表达程序的瞬时但深刻的改变。以前的工作已经确定细胞需要通过RNA聚合酶II 关闭基因转录以促进DNA修复并限制异常转录物的产生。

在2月26日在着名的分子细胞杂志上发表的一项研究中，赫尔辛基大学的研究人员现在为这个故事添加了新的皱纹。Barborič实验室领导的合作努力发现激活基因转录对于细胞如何对抗基因毒性攻击同样重要。

多细胞生物中典型基因的转录由许多阶段组成。在聚合酶开始转录后不久，由于负转录延伸因子的作用，它暂停。通过正转录延伸因子b(P-TEFb)释放暂停，其是异二聚体CDK9 / CycT激酶，已经出现作为能够转录至基因末端的关键限速步骤。添加另一层调节，P-TEFb的主要部分存在于7SK snRNP复合物中，其中CDK9的激酶活性被抑制，从而排除了未经检查的基因激活。

通过生物化学和全基因组技术的结合，研究人员发现基因毒性应激通过RBM7激活P-TEFb，RBM7是一种先前与促进RNA降解相关的RNA结合蛋白。在激活p38MAPK 信号转导途径后，磷酸化的RBM7与7SK snRNP相互作用以触发P-TEFb的释放。

随后，活性激酶重新定位于染色质，触发数千个短编码和非编码转录单位的诱导。重要的是，作者表明转录反应对应激细胞的存活至关重要。当它们干扰RBM7-P-TEFb轴时，细胞对DNA损伤诱导剂变得过敏，导致它们死亡。

“随着结果的出现，更大的图景开始出现。我们发现CDK9如何以及为什么会因基因毒性压力而被激活，”实验室的博士生Andrii Bugai说道，该研究的第一作者。

“归根结底，没有其他选择：细胞要么诱导基因转录，要么死亡。”

“在危机时期，手套已关闭。细胞会抑制一种主要的转录激酶，从而消除了关键促生存和DNA损伤应答基因有效聚合酶延伸的主要障碍，”MatjažBarborič，SigridJuséliusEndior说。负责这项工作的调查员和资深作者。

“回想起来，故事的某些部分已经存在，但是通过新的实验方法，我们能够破译关键的转录途径并连接点。”

新兴工作表明，癌细胞的繁荣可能依赖于基因表达调控因子的成瘾，包括转录激酶如CDK9。已经开发了高度特异性的CDK9抑制剂，并且一些已经进入临床试验。鉴于新研究将CDK9鉴定为细胞DNA损伤反应的核心，作者对新型抗癌干预措施的前景持乐观态度。

“因为化学治疗药物可以激活DNA损伤反应，当与CDK9的特定药理学抑制剂结合时，药物诱导的癌细胞杀伤可能会大大增强。这种组合方法或其衍生物可能是我们与癌症作斗争的重要前进方向，” Barborič。

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