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果蝇如何长腿解决分子之谜

2019-03-26 10:28:44 • 来源：

癌症和果蝇的长腿有什么共同之处?它们都可以受到单个分子的影响，这是一种蛋白质，当它们发育成活的，呼吸的动物时，这种蛋白质往往会在胚胎内部发出攻击。这种蛋白质几乎存在于地球上的每一种生物中，其名称为表皮生长因子受体蛋白或EGFR。

果蝇如何长腿解决分子之谜

现在，哥伦比亚大学的神经科学家团队已经找到了如何梳理EGFR在身体挑战传统智慧中扮演的众多角色。他们在PLOS Genetics中报告了他们的发现。

“我们研究的结果首先解决了一个关于EGFR信号传导性质及其如何推动发育的长期问题，”哥伦比亚大学Mortimer B. Zuckerman思维脑行为研究所首席研究员Richard Mann博士说。和论文的资深作者。“但更重要的是，研究人员现在可以利用从我们的工作中收集到的知识来阐明EGFR与疾病之间的联系，其细节水平到目前为止是不可能实现的。”

EGFR信号传导被编织到发育的结构中。它指导了许多身体部位的形成，并且几十年来一直是研究重点的一个重点领域。事实上，EGFR对于发育至关重要，其正常活动的破坏可能在从发育障碍到阿尔茨海默病到癌症的各个方面发挥作用。

科学家们一直认为，与EGFR结合并激活它的分子(称为EGFR配体)可以作为形态发生素。形态发生蛋白是一种信号蛋白，其在发育中的组织中扩散并引发不同的反应，这取决于它们的浓度 - 高水平导致一种结果，而低形态发生素水平导致潜在细胞中的另一种反应。

“Morphogens协调整个组织从单点来源的发展，”曼恩博士说，他也是哥伦比亚大学欧文医学中心希金斯生物化学和分子生物物理学教授。“最接近形态发生源的细胞获得最大，最强烈的信号浓度，而更远的细胞将逐渐减少，就像池中的涟漪一样。”

但一些科学家认为EGFR信号的作用不同。他们说，不是从特定位置发出单一信号爆炸，而是在不同位置的多个EGFR配体源可能在不同的时间点发送它们自己的信号 - 这种信号组合在一起可以指导发展。

研究人员指出，区分这些相互竞争的假设是至关重要的。在不知道EGFR激活如何指导发展的情况下，很难解读正常发育过程中断时会发生什么。

此外，实际上找到一种方法来测试这两个假设已经证明是困难的。科学家们不能简单地完全关闭EGFR信号，看看会发生什么，因为他们经常会弄清楚蛋白质如何影响发育。由于EGFR信号传播无处不在，因此会有太多其他系统受到影响，以准确确定其工作原理。

为了解决这个问题，哥伦比亚团队尝试了一种新的方法。他们专注于EGFR配体的许多增强子：控制配体活性的小片段DNA，以精确的方式在身体的不同部位触发EGFR活性。

“如果你认为EGFR信号是一个音板，就像你在录音室里发现的那样，增强器类似于音板的旋钮和表盘，”Mann博士说。“就像向上或向下转动这些拨盘改变音板的输出一样，单个增强器向上或向下翻转会改变配体表达，从而改变信号的活动。”

在本文中，研究人员首先找到了指导苍蝇腿部发育的EGFR配体的特异性增强剂。然后他们只关闭了那些增强剂。

“通过这种方式，我们已经设法消除了EGFR活性的一个小方面，其余的信号基本保持完整，”Mann博士说。

当这样做时，他们发现飞腿的生长不是由单一来源引导的，即形态发生素的作用方式。相反，研究人员发现，EGFR从多个不同的来源发出信号，这些来源位于发展中腿部的不同部分 - 科学家们对增强剂的关注使这些知识成为可能。

由于EGFR存在于整个动物界，因此这些研究结果可用于研究与疾病相关的EGFR中断，如发育障碍和癌症。

“EGFR的过度活化与许多不同类型的癌症有关，从小细胞癌到某些类型的乳腺癌和脑癌，”Mann博士说。“如果我们可以使用我们的增强子方法系统地解码EGFR激活的调节，癌症研究人员就可以利用这些知识来确定进一步开发预后测试和治疗的潜在目标。”

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